用于評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)完整性的方法和試劑盒的制作方法
【專利說明】用于評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)完整性的方法和試劑盒 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于評估腦神經(jīng)生理功能，篩選、診斷和定量顱內(nèi)壓升高的程度、表現(xiàn) 腦神經(jīng)III麻痹的小腦幕疝、腦震蕩、正常壓腦積水、表現(xiàn)腦神經(jīng)VI麻痹的顱后窩占位效應(yīng) (mass effect)、視神經(jīng)病，以及定位和監(jiān)測顏內(nèi)病變和疾病過程的進(jìn)展的方法和試劑盒。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 如果未經(jīng)治療，由于腦積水、腦損傷、中風(fēng)或塊狀病變引起的顱內(nèi)壓（ICP)急劇 升高會導(dǎo)致永久的神經(jīng)損傷或死亡。腦積水，全球最常見的小兒神經(jīng)外科病癥，作為理 解ICP升高的影響的模型已經(jīng)對其進(jìn)行了深入研宄。在大約公元前400年，希波克拉 底（Aronyk，Neurosurg Clin N Am. 1993 ;4(4) :599-609)首次描述了與腦積水有關(guān)的 視覺障礙和復(fù)覺。I860 年 Albrecht von Graefe(Pearce, European neurology 2009; 61(4):244-249)描述了視神經(jīng)乳頭水腫、視神經(jīng)盤水腫以及與ICP升高相關(guān)。在后射線 照相術(shù)年代，視神經(jīng)和視神經(jīng)盤（腦神經(jīng)II)和眼能動性（腦神經(jīng)III、IV和VI)的急性 和慢性病理在腦積水的兒童中進(jìn)行了良好表征（Dennis et al.，Arch Neurol. Oct 1981; 38(10):607-615 ；Zeiner et al. ,Childs Nerv Syst. 1985 ；1 (2):115-122and Altintas et al. , Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelIe Ophthalmologie. 2005 ； 243(12):1213-1217)。在經(jīng)治療的腦積水患者中視野可能損傷（Zeiner et al. ,Childs Nerv Syst. 1985 ;1 (2) :115-122)，相對于治療后狀態(tài)，急性腦積水兒童中閃光誘發(fā)反應(yīng) 存在增強(qiáng)的潛在因素（Sjostrom et al. ,Childs Nerv Syst. 1995;11 (7):381-387)。在 一些急性腦積水患者中，臨床上眼能動性的明顯破壞可能先于計算機(jī)斷層（CT)掃描 發(fā)現(xiàn)（Tzekov et al. ,Pediatric Neurosurgery 1991 ;17(6):317_320and Chou et al., Neurosurgery Clinics of North America 1999 ； 10 (4):587-608) 〇
[0004] 數(shù)個潛在的機(jī)制可能促成由于腦積水導(dǎo)致的腦神經(jīng)功能紊亂。由于視神經(jīng)（II) 可以用檢眼鏡檢查直接可視化和用超聲波間接可視化，因此對其的分析最常見。視神經(jīng)水 腫比眼底變化出現(xiàn)的更早，并在ICP升高的治療后分解（Gangemi et al.，Neurochirurgia 1987 ;30 (2) :53-55)。在兔模型中，不過30分鐘，波動升高的神經(jīng)壓力就會導(dǎo)致軸突運輸 以及視神經(jīng)受損（Balaratnasingam et al. ,Brain Research 2011 ;1417:67_76)。軸衆(zhòng)流 停滯和神經(jīng)內(nèi)局部缺血可能發(fā)生在暴露于慢性ICP升高的視神經(jīng)內(nèi)（Lee et al.，Current Neurology and Neuroscience Reports. Feb 232012)〇
[0005]目前，顱內(nèi)壓升高的診斷依賴于歷史、健康體檢、放射攝影影像以及可能地對蛛 網(wǎng)膜下腔或通過分流器（shunt)或顯示裝置配置的插管針頭（cannulated needle tap) 與其連接的結(jié)構(gòu)的直接侵入性評估。對于受試者而言評價視神經(jīng)乳頭水腫的瞳孔化學(xué) 擴(kuò)張是不愉快的，其依賴于檢查者的經(jīng)驗并且其使瞳孔映像的進(jìn)一步檢查模糊。視神經(jīng) 乳頭水腫不一定是腦積水的敏感標(biāo)記物，且在一項研宄中其出現(xiàn)在有分流障礙（shunt malfunction)的 14%的患者中（Nazir et al.，J Aapos 2009; 13(1):63-66)，這與相對于 腦神經(jīng)III和IV，腦神經(jīng)II的相對短的顱內(nèi)路線一致。假設(shè)蛛網(wǎng)膜下腔的劃分是用于解釋 視神經(jīng)乳頭水腫出現(xiàn)在ICP未升高的患者中，而沒有出現(xiàn)在ICP升高的患者中（Killer et al. , Clinical&Experimental Ophthalmology 2009 ;37 (5):444-447)〇
[0006]自動化眼運動追蹤已用于營銷和廣告研宄、用于癱瘓個體和用于視頻游戲的輔助 器件的研發(fā)。所述器件的校準(zhǔn)需要個體具有相對完整的眼運動性，這意味著腦神經(jīng)II (視 神經(jīng)）、111(動眼神經(jīng)）、IV(滑車神經(jīng)）和VI (外展神經(jīng)）及其相關(guān)的核心以及充分的腦功 能能夠啟動用于校準(zhǔn)的認(rèn)知和意志力。利用校準(zhǔn)的眼運動追蹤來檢測認(rèn)知功能障礙，其繼 發(fā)于溫和的外傷性腦損傷后的軸突剪切（Lee et al.，Brain research. 2011;1399:59-65; Contreras et al. , Brain Research 2011;1398:55_63and Maruta et al. , The Journal of Head Trauma Rehabilitation 2010 ；25(4):293-305)〇
[0007]眼運動數(shù)據(jù)的臨床應(yīng)用已經(jīng)被成功地證明（Lee et al.，Brain Research. 2011; 1399:59-65 ；Contreras et al. , Brain Research 2011 ；1398:55-63 ；Maruta et al. , The Journal of Head Trauma Rehabilitation 2010 ；25 (4):293-305)〇 Trojano et al. , J Neurol 2012(網(wǎng)上發(fā)表；在出版前）最近描述了最低程度意識和長期的植物人群體中未 校準(zhǔn)的眼運動測定。來自11個健康對照個體的報告數(shù)據(jù)評價了慢性意識障礙，而不是顱 內(nèi)壓的急劇變化。在60Hz而不是500Hz對眼運動進(jìn)行采樣，這有效地降低了這些數(shù)據(jù)的 指數(shù)100倍，并且報道了沒有空間校準(zhǔn)的數(shù)據(jù)的這些組之間靶上（on-target)定位和脫靶 (off-target)定位的差異。而且，他們使用了以準(zhǔn)周期性方式移動的靜態(tài)刺激物。
[0008] 提到的所有出版物、專利申請、專利和其他參考資料通過引用以全文并入。此外， 材料、方法和實例僅用于說明而不用于限制。本文中參考資料的引用并不解釋為承認(rèn)這些 參考資料是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 在第一方面，本發(fā)明提供了用于通過以下評估個體中樞神經(jīng)系統(tǒng)完整性的方法：
[0011] a)追蹤所述個體的眼運動；
[0012] b)分析所述個體的眼運動；
[0013] c)將所述個體的眼運動與對照的眼運動或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動對比；以 及
[0014] d)識別具有與所述對照或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動顯著不同的眼運動的所述 個體。
[0015] 在第二方面，本發(fā)明提供了用于通過以下檢測或篩選個體腦神經(jīng)功能或傳導(dǎo)降低 或受損的方法：
[0016] a)追蹤所述個體的眼運動；
[0017] b)分析所述個體的眼運動；
[0018] c)將所述個體的眼運動與對照的眼運動或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動對比；以 及
[0019] d)識別具有與所述對照或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動顯著不同的眼運動的所述 個體。
[0020]腦神經(jīng)可以是例如II、III、IV或VI的一種或多種。腦神經(jīng)功能或傳導(dǎo)降低或受 損可以是單方面的或雙方面的，并且可以全部或部分由顱內(nèi)壓增高引起，并且其可以全部 或部分由局部或彌漫病變或疾病過程引起。腦神經(jīng)功能降低可能是由于影響神經(jīng)本身、其 相關(guān)細(xì)胞核或核上輸入的病理導(dǎo)致。
[0021] 在第三方面，本發(fā)明提供了用于通過以下檢測、診斷或篩選個體顱內(nèi)壓增高的方 法：
[0022] a)追蹤所述個體的眼運動；
[0023] b)分析所述個體的眼運動；
[0024] c)將所述個體的眼運動與對照的眼運動或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動對比；以 及
[0025] d)識別具有與所述對照或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動顯著不同的眼運動的所述 個體。
[0026] 增高的顱內(nèi)壓可以是例如大于正常的10%、20%、30%、50%、100%、200%、300% 或以上。
[0027] 在第四方面，本發(fā)明提供了用于通過以下檢測、診斷、監(jiān)測以顱內(nèi)壓增高為特征的 疾病或病癥的進(jìn)展或篩選該疾病或病癥：
[0028] a)追蹤所述個體的眼運動；
[0029] b)分析所述個體的眼運動；
[0030] c)將所述個體的眼運動與對照的眼運動或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動對比；以 及
[0031] d)識別具有與所述對照或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動顯著不同的眼運動的所述 個體。
[0032] 以顱內(nèi)壓增高為特征的疾病或病癥可以是例如創(chuàng)傷、腦血管傷害（CVA)、動脈瘤或 其他血管損害、惡性或良性腫瘤、傳染性過程、炎性疾病、靜脈回流破壞、假瘤、腦積水或先 天性的疾病。
[0033] 在第五方面，本發(fā)明提供了用于通過以下檢測、診斷或篩選腦震蕩的方法：
[0034] a)追蹤所述個體的眼運動；
[0035] b)分析所述個體的眼運動；
[0036] c)將所述個體的眼運動與對照的眼運動或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動對比；以 及
[0037]d)識別具有與所述對照或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動顯著不同的眼運動的所述 個體。
[0038] 在第六方面，本發(fā)明提供給了用于通過以下檢測、診斷或篩選小腦幕疝的方法：
[0039] a)追蹤所述個體的眼運動；
[0040] b)分析所述個體的眼運動；
[0041] c)將所述個體的眼運動與對照的眼運動或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動對比；以 及
[0042] d)識別具有與所述對照或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動顯著不同的眼運動的所述 個體。
[0043] 在第七方面，本發(fā)明提供給了用于通過以下定量正常壓腦積水的嚴(yán)重性、用于檢 測或篩選分流障礙或優(yōu)化用于治療正常壓腦積水的瓣膜壓力的方法：
[0044]a)追蹤所述個體的眼運動；
[0045] b)分析所述個體的眼運動；
[0046] c)將所述個體的眼運動與對照的眼運動或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動對比；以 及
[0047]d)識別具有與所述對照或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動顯著不同的眼運動的所述 個體。
[0048] 在第八方面，本發(fā)明提供給了用于通過以下檢測或評價顱后窩占位效應(yīng)的方法：
[0049] a)追蹤所述個體的眼運動；
[0050] b)分析所述個體的眼運動；
[0051] c)將所述個體的眼運動與對照的眼運動或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動對比；以 及
[0052] d)識別具有與所述對照或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動顯著不同的眼運動的所述 個體。
[0053] 在第九方面，本發(fā)明提供給了用于通過以下檢測、篩選或診斷妨礙經(jīng)由視神經(jīng)盤 或視神經(jīng)傳導(dǎo)的病癥的方法：
[0054] a)追蹤所述個體的眼運動；
[0055] b)分析所述個體的眼運動；
[0056] c)將所述個體的眼運動與對照的眼運動或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動對比；以 及
[0057] d)識別具有與所述對照或所述個體的基線標(biāo)準(zhǔn)眼運動顯著不同的眼運動的所述 個體。
[0058] 在第十方面，本發(fā)明提供了用于檢測或篩選腦神經(jīng)功能或傳導(dǎo)降低或受損，用于 檢測、診斷或篩選顱內(nèi)壓增高，或用于檢測、診斷、監(jiān)測以顱內(nèi)壓增高為特征的疾病或病癥 的進(jìn)展，或篩選該疾病或病癥的試劑盒，其含有追蹤眼運動的裝置，用于分析眼運動追蹤數(shù) 據(jù)的一個或多個裝置，例如算法或計算機(jī)程序，以及說明書。使用可能包括在該試劑盒中的 合適的計算機(jī)軟件來完成以下：處理眼運動觀察報告，測定眼運動觀察報告，確定測定值的 分布和進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗。