專利名稱：藥物依賴癥的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有1,4-(二苯基烷基)哌嗪類衍生物作為活性成分并且有效預(yù)防或治療因藥物濫用所致藥物依賴癥的藥物。現(xiàn)有技術(shù)
藥物依賴癥是由于生物體和藥物之間的相互作用導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變地一種機能適應(yīng)癥。藥物依賴分為心理性依賴和生理性依賴，心理性依賴是依賴于藥物的精神作用，而生理性依賴是依賴于因避免因戒斷(戒斷綜合征)所引起的不適生理反應(yīng)。在藥物依賴癥中最常見的癥狀是對于已攝取藥物的心理性依賴和獲得該藥物的強烈沖動(《藥物學(xué)》(Pharmacia),34,900-904(1998))。
對因藥物濫用引起的藥物依賴的恐懼是一個嚴(yán)重社會性問題。至今還沒有一種對于心理性依賴和成癮的直接療法，心理性依賴是主要的藥物依賴，而成癮是其癥狀(《藥物學(xué)》,34,877-882(1998))。作為藥物依賴癥的藥物療法人們正在積極地研究一種可卡因等的激動療法。
所有成癮藥物對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用是其主要作用或副作用，成癮藥物大致分為阿片類鎮(zhèn)痛劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和致幻覺藥。
阿片類鎮(zhèn)痛劑的實例是鴉片和其中所含的嗎啡，由嗎啡半合成的海洛因，具有類似藥理學(xué)作用和依賴性的合成麻醉劑如度冷丁和美沙酮，以及拮抗性鎮(zhèn)痛劑如噴他佐辛和丁丙諾啡。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑的實例是安眠藥如巴比土酸類衍生物、甲喹唑酮、苯并二氮_類衍生物、水合氯醛，抗焦慮藥，如甲丙氨酯和苯并二氮_類衍生物，有機溶劑如稀釋劑，酒精等。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的實例是可卡因，它是一種傳統(tǒng)麻醉藥；刺激劑，如苯丙胺；減食欲劑，如芬美曲嗪；興奮劑，如哌醋甲酯和哌苯甲醇；和含在奢侈品中的藥物，如尼古丁和咖啡因。
致幻覺藥的實例是迷幻劑如LSD、DOM(2-氨基-1-(2,5-二甲氧基-4-甲基)苯基丙烷)和墨斯卡靈，PCP(苯環(huán)利定)、大麻等(“新編藥物學(xué)”(New Pharmacology)606-611頁，Nankodo,1989)。
成癮藥物是按照其耐受性-依賴性存在的交叉點來分類。嗎啡類成癮藥品例如是嗎啡、可待因、美沙酮、度冷丁等。巴比土酸鹽-醇類成癮藥物例如是巴比妥類藥物、酒精、弱安定藥等?？煽ㄒ蝾惓砂a藥品例如可卡因等。苯丙胺類成癮藥物例如是苯丙胺、脫氧麻黃堿等。大麻類成癮藥物例如是大麻(marihuana)、大麻浸膏(hashish)等。迷幻劑成癮藥物例如是LSD-25、墨斯卡靈、賽洛西賓等。有機溶劑類成癮藥物例如是甲苯、丙酮、四氯化碳等(“阿片類物質(zhì)”118-120頁，Kagakudojin,1991)。
據(jù)報導(dǎo)，本發(fā)明的活性成分1,4-(二苯基烷基)哌嗪類衍生物對于σ受體具有強有力的親和性，可以用作中樞神經(jīng)機能障礙癥如癡呆、抑郁、精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)機能疾病、免疫失調(diào)和內(nèi)分泌異常伴發(fā)的疾病、消化性潰瘍等的治療劑(日本公開特許公報89949/1995)。這些衍生物對于眼病是有效的預(yù)防或治療藥，特別是視網(wǎng)膜疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜血管閉塞和青光眼，這是因為此類衍生物對于視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞具有保護作用(日本公開特許公報120569/1998)。
迄今為止不曾有過有關(guān)1,4-(二苯基烷基)哌嗪類衍生物的藥物依賴的研究，而這是一個非常令人感興趣的課題。發(fā)明公開
通過為發(fā)現(xiàn)1,4-(二苯基烷基)哌嗪類衍生物的新藥理作用的研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)1,4-(二苯基烷基)哌嗪類衍生物對于藥物依賴癥具有抑制作用。換言之，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)1,4-(二苯基烷基)哌嗪類衍生物對藥物濫用所致的藥物依賴性是有效的預(yù)防或治療劑。
本發(fā)明涉及適用于藥物依賴癥的預(yù)防或治療藥物，其中含有下列通式(Ⅰ)所示的化合物或其鹽作為活性成分 。
如上定義的基團詳情如下。低級烷氧基是具有1-6個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。低級亞烷基是具有1-6個碳原子的低級亞烷基，如亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
所述化合物的優(yōu)選實例是其中通式[Ⅰ]的化合物或其鹽中各基團如下所述的化合物(1a)“A”是具有2-4個碳原子的低級亞烷基；和/或(2a)“B”是具有2-4個碳原子的低級亞烷基。換言之，·通式[Ⅰ]所示化合物中如(1a)定義的化合物或其鹽；·通式[Ⅰ]所示化合物中如(2a)定義的化合物或其鹽；·通式[Ⅰ]所示化合物中如(1a)和(2a)定義的化合物或其鹽；
所述化合物的特別優(yōu)選實例是其中通式[Ⅰ]的化合物或其鹽中各基團如下所述的化合物(1b)R1是甲氧基；和/或(2b)R2是甲氧基。換言之，·通式[Ⅰ]所示化合物中如(1b)定義的化合物或其鹽；·通式[Ⅰ]所示化合物中如(2b)定義的化合物或其鹽；·通式[Ⅰ]所示化合物中如(1b)和(2b)定義的化合物或其鹽；
特別優(yōu)選的化合物實例是由式[Ⅱ]所示的1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪或其鹽
上述鹽可以是可藥用鹽，并且例如是鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽等。上述化合物可以是水合物的形式。
本發(fā)明可以廣泛應(yīng)用于由藥物濫用引起的藥物依賴癥并且不限于特定的藥物依賴癥。
作為檢驗誘發(fā)心理性藥物依賴的藥物的效力的存在或強度的方法，很早就已采用的一種方法是觀察對實驗藥物的選擇性攝取行為或自攝取行為。近年來一種相對簡單和可靠的方法是標(biāo)引對適應(yīng)場所的喜好性的影響(CPP法)(“阿片類物質(zhì)”118-120頁，Kagakudojin,1991)。本發(fā)明人通過這種適應(yīng)場所喜好性(conditioned place preferonce)實驗法(CPP方法)在1,4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物的存在下研究了成癮藥物誘發(fā)心理性藥物依賴的效力的存在或強度。詳情公開在“藥理學(xué)實驗”的部分中。發(fā)現(xiàn)1,4-(二苯基烷基)哌嗪類衍生物對成癮藥物誘發(fā)心理性藥物依賴的效力具有非常好的抑制作用，并且可有效預(yù)防或治療因成癮藥物濫用導(dǎo)致的藥物依賴。
所述藥物劑型的實例是口服制劑如片劑、膠囊和顆粒劑，注射劑等。這些制劑可以通過常規(guī)工藝來制備。譬如，為了制備口服制劑如片劑、膠囊和顆粒劑，如果必要，通過加入增量劑如乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素或植物油，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，粘合劑如羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如羧甲基纖維素鈣，包衣劑如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇或聚硅氧烷樹脂或明膠成膜劑，可將化合物[Ⅰ]或其鹽配制為制劑。
根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)?shù)卣{(diào)整劑量，并且在口服制劑的情況中，常規(guī)日劑量是1-1000mg，其可以以單劑量給藥或分為若干次給藥。實施本發(fā)明的最佳方式
下列實施例給出藥理學(xué)實驗。藥理學(xué)實驗
按照Suzuki等人的報導(dǎo)(《生命科學(xué)》(Life Science),57,1277-1284(1995))通過應(yīng)用適應(yīng)場所喜好性實驗(CPP法)來研究1,4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物對成癮藥物誘發(fā)的心理性藥物依賴的效力的影響。實施例1
試驗化合物對成癮藥物誘發(fā)的心理性藥物依賴的效力的作用。動物
選用雄性Sprague-Dawley大鼠，體重250g,5.5周齡，每組8只。裝置
采用一種裝置，其中直角平行六面體箱在中間位置沿長度用滑動隔板分為兩個隔室，并且一個隔室制成白色而另一隔室制成黑色。試驗化合物和成癮藥物的溶液
將所用試驗化合物和成癮藥物溶解在生理鹽水中。給藥方法
將試驗化合物(1mg/ml和3mg/ml)的溶液皮下給藥于大鼠(1mg/kg)。成癮藥物的溶液經(jīng)皮下給予嗎啡給藥組(生理鹽水和8mg/ml鹽酸嗎啡溶液)并且腹膜內(nèi)給予可卡因給藥組(生理鹽水和4mg/ml鹽酸可卡因溶液)和脫氧麻黃堿給藥組(生理鹽水和2mg/ml鹽酸脫氧麻黃堿溶液)(分別1mg/kg)。場所適應(yīng)過程(place conditioning procedure)預(yù)適應(yīng)(pre-conditioning)
將大鼠置于除去隔板的箱子中。在15分鐘內(nèi)測量大鼠在白色隔室和黑色隔室內(nèi)分別花費的總時間，并且由它們之間的差測定出大鼠在一個隔室內(nèi)花費較長時間(預(yù)值)的消耗時間。該操作每天進行1次共3天。適應(yīng)
用隔板將箱子分為兩個隔室。將試驗化合物的溶液施用給大鼠，并且在30分鐘后，進一步給大鼠施用成癮藥物的溶液。將大鼠限制在隔室內(nèi)50分鐘，大鼠在隔室中花費的時間短于預(yù)適應(yīng)中的時間。次日，僅給大鼠供應(yīng)生理鹽水，隨后將大鼠限制在隔室內(nèi)50分鐘，大鼠在隔室內(nèi)花費的時間較預(yù)適應(yīng)的長。重復(fù)3次上述訓(xùn)練(2×3天)。適應(yīng)后
由箱子除去隔板，將適應(yīng)了的大鼠置于箱中。在15分鐘內(nèi)測量大鼠在白色隔室和黑色隔室內(nèi)分別花費的總時間，并且由它們之間的差測定出大鼠在一個隔室內(nèi)花費較長時間(后值)的消耗時間。測量方法
利用紅外傳感器測量大鼠在各隔室中花費的總時間。數(shù)據(jù)分析
通過應(yīng)用CPP評分(秒)來評價成癮藥物誘發(fā)心理性依賴的效力，該評分作為指標(biāo)可顯示適應(yīng)性藥物的刺激性影響。
CPP評分(秒)=后值(秒)-預(yù)值(秒)
根據(jù)下列抑制率(％)的方程式來測定出試驗化合物對成癮藥物引起心理依賴的效力的影響。
抑制率(％)=[(A-B)/A]×100
A生理鹽水給藥組的CPP評分(秒)
B試驗化合物給藥組的CPP評分(秒)結(jié)果
實驗分別用鹽酸嗎啡、鹽酸可卡因和脫氧麻黃堿鹽酸鹽作為成癮藥物并且用下式[Ⅲ]所示1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪二鹽酸鹽(此后稱作“化合物A”)作為試驗化合物。這些結(jié)果如表1所示。
表1*)每組8個樣本的平均值
表1顯示，當(dāng)給予化合物A時，適應(yīng)性藥物的刺激作用的抑制率的增加在所有給藥組中取決于劑量，化合物A明顯抑制成癮藥物誘發(fā)心理性依賴的效力。實施例2
試驗化合物和成癮藥物誘發(fā)心理性藥物依賴的效力實驗。動物
選用雄性Sprague-Dawley大鼠，體重250g,5.5周齡，每組8只。裝置
采用一種裝置，其中直角平行六面體箱沿長度在中間位置用滑動隔板分為兩個隔室，并且一個隔室制成白色而另一隔室制成黑色。試驗化合物和成癮藥物的溶液
將所用試驗化合物和成癮藥物溶解在生理鹽水中。給藥方法
將試驗化合物(0.3mg/ml,1mg/ml和3mg/ml)的溶液皮下給藥于大鼠(1mg/kg)。成癮藥物的溶液經(jīng)皮下給予嗎啡給藥組(2mg/ml,4mg/ml和8mg/ml鹽酸嗎啡溶液)并且腹膜內(nèi)給予可卡因給藥組(2mg/ml,4mg/ml和8mg/ml鹽酸可卡因溶液)和脫氧麻黃堿給藥組(1mg/ml,2mg/ml和4mg/ml)(分別1mg/kg)。按照與各給藥組相同的給藥方法給予生理鹽水。場所適應(yīng)過程和測量預(yù)適應(yīng)
將大鼠置于除去隔板的箱中。在15分鐘內(nèi)測量大鼠在白色隔室和黑色隔室內(nèi)分別花費的總時間，并且由它們之間的差測定出大鼠在一個隔室內(nèi)花費較長時間(預(yù)值)的消耗時間。該操作每天進行1次共3天。適應(yīng)
用隔板將箱子分為兩個隔室。將成癮藥物的溶液或試驗化合物的溶液皮下施用給大鼠。將大鼠限制在隔室內(nèi)50分鐘，大鼠在隔室中花費的時間短于預(yù)適應(yīng)中的時間。次日，給大鼠皮下施用生理鹽水，隨后將大鼠限制在隔室內(nèi)50分鐘，大鼠在隔室內(nèi)花費的時間較預(yù)適應(yīng)的長。重復(fù)3次上述訓(xùn)練(2×3天)。適應(yīng)后
由箱子除去隔板，將適應(yīng)了的大鼠置于箱中。在15分鐘內(nèi)測量大鼠在白色隔室和黑色隔室內(nèi)分別花費的總時間，并且由它們之間的差測定出大鼠在一個隔室內(nèi)花費較長時間(后值)的消耗時間。測量方法
利用紅外傳感器測量大鼠在各隔室中花費的總時間。數(shù)據(jù)分析
通過應(yīng)用CPP評分(秒)來評價成癮藥物誘發(fā)心理性依賴的效力，該評分作為指標(biāo)可顯示出適應(yīng)性藥物的刺激作用。
利用下列方程式測定成癮藥物和試驗化合物(是適應(yīng)性藥物)的刺激作用。
CPP評分(秒)=后值(秒)-預(yù)值(秒)結(jié)果
表2顯示采用鹽酸嗎啡和鹽酸可卡因的試驗結(jié)果。表3顯示采用鹽酸脫氧麻黃堿的試驗結(jié)果。表4顯示采用化合物A作為試驗化合物的試驗結(jié)果。
表2*)一組8只動物的平均值
表3
*)一組8只動物的平均值
表2和3顯示，當(dāng)給予成癮藥物嗎啡、可卡因或脫氧麻黃堿時，適應(yīng)性藥物的刺激作用(CPP評分(秒))加合，且這些成癮藥物具有增加食欲的作用(誘發(fā)心理性依賴的效力)。
表4*)一組8只動物的平均值
另一方面，表4顯示，當(dāng)施用化合物A時，適應(yīng)性藥物在任何劑量下均未表現(xiàn)出刺激作用(CPP評分(秒))，同時化合物A不具有誘發(fā)心理性藥物依賴的作用。
根據(jù)上述結(jié)果，可確定1,4-(二苯基烷基)哌嗪類衍生物對于成癮藥物誘發(fā)心理性依賴的效力具有抑制作用，并且可有效作為因藥物濫用所致藥物依賴的預(yù)防或治療劑。工業(yè)實用性
本發(fā)明提供含有1,4-(二苯基烷基)哌嗪衍生物作為活性成分并且適于預(yù)防或治療因藥物濫用所致藥物依賴的藥物。
權(quán)利要求
1．一種適用于藥物依賴癥的預(yù)防或治療劑，其中含有下列通式[Ⅰ]所示1,4-(二苯基烷基)哌嗪類衍生物或其鹽作為活性成分
其中R1是低級烷氧基；R2是低級烷氧基；“A”是低級亞烷基；而“B”是低級亞烷基。
2．一種適用于藥物依賴癥的預(yù)防或治療劑，其中含有下列通式[Ⅱ]所示化合物或其鹽作為活性成分
3．如權(quán)利要求1或2所述的藥物依賴癥的預(yù)防或治療劑，其中所述藥物依賴癥是嗎啡誘發(fā)的藥物依賴，可卡因誘發(fā)的藥物依賴，脫氧麻黃堿誘發(fā)的藥物依賴，煙堿誘發(fā)的藥物依賴，酒精誘發(fā)的藥物依賴，苯環(huán)利定誘發(fā)的藥物依賴或苯并二氮雜_類物質(zhì)誘發(fā)的藥物依賴。
全文摘要
本發(fā)明的一個目的是發(fā)現(xiàn)1,4－(二苯基烷基)哌嗪類衍生物的新用途。本發(fā)明提供適用于藥物依賴癥的預(yù)防或治療劑,其中含有通式[Ⅰ]所示1,4－(二苯基烷基)哌嗪類衍生物或其鹽作為活性成分。特別優(yōu)選式[Ⅱ]所示化合物或其鹽,其中R1是低級烷氧基;R2是低級烷氧基;“A”是低級亞烷基;和“B”是低級亞烷基。
文檔編號C07D295/096GK1325391SQ99813110
公開日2001年12月5日 申請日期1999年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月9日
發(fā)明者鈴木勉, 三田四郎, 松野圣 申請人:參天制藥株式會社