治療肝細(xì)胞癌的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001 ] 本申請(qǐng)是發(fā)明名稱為"治療肝細(xì)胞癌的方法"、申請(qǐng)?zhí)枮?201180025949. 1"、申請(qǐng) 日為2011年3月25日的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及通過(guò)給予包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物治療肝細(xì)胞 癌（HCC)的方法和組合物。
[0003] 背景
[0004] 肝細(xì)胞癌（HCC)是全世界第五個(gè)最常見(jiàn)的癌癥并且是與癌癥相關(guān)死亡的第三個(gè) 最常見(jiàn)原因。參見(jiàn)Parkin D.M·，Lancet Oncology 2:533-43(2001)。在臨床表現(xiàn)的過(guò)程 中該疾病常常被確診得較晚。結(jié)果，僅10-15%的患者是治療性外科手術(shù)的人選。對(duì)于大 多數(shù)的HCC患者，系統(tǒng)性化學(xué)療法或支持性治療是主要的治療選擇。然而，大多數(shù)化學(xué)療 法藥劑顯示了有限的有效性并且還不能夠提高患者存活率。參見(jiàn)例如Yeo W.等人.，J. of the National Cancer Institute 97:1532-8 (2005)、Gish R.G.等人.，J. of Clinical Oncology 25:3069-75(2007)、Ramanathan R.K.等人.，J.of Clinical Oncology 24:4010(2006)和 0'Dwyer P.J.等人.，J.of Clinical Oncology 24:4143(2006)。在 與乙型肝炎病毒有關(guān)的HCC患者上的索拉非尼（Sorafenib)--VEGF受體、TOGF受體和 Raf的一種口服多激酶抑制劑一一的近期III期隨機(jī)試驗(yàn)第一次顯示延長(zhǎng)了晚期患者的 存活率。參見(jiàn)Cheng A.L.等人.，Lancet Oncology 10:25-34(2009)。但是，總存活率中 值僅由安慰劑組中的4. 2個(gè)月增加至治療組中的6. 5個(gè)月。此外，HCC經(jīng)常耐受化學(xué)療法 并且已知過(guò)度表達(dá)廣譜抗藥基因，如MDRl (P-gp)和多抗藥性蛋白質(zhì)（MRPs)。參見(jiàn)例如Ng I.等人.，American J.of Clinical Pathology 113:355_63(2000)、Endicott J.A.等 人.，Annual Review of Biochemistry 58:137-71(1989)和 Park J.G.等人.，J.of the National Cancer Institute 86:700-5(1994)。大多數(shù)HCC患者的不利臨床過(guò)程突顯了非 常需要更有效的化學(xué)療法以及研發(fā)靶向策略。
[0005] 紫杉燒（如太平洋紫杉醇（paclitaxel)和多西紫杉醇（docetaxel))是一類(lèi)具有 抵抗廣泛范圍的人類(lèi)癌癥的抗腫瘤活性的雙萜類(lèi)藥物。太平洋紫杉醇最初從紫杉樹(shù)的樹(shù)皮 中分離出來(lái)，并且已知通過(guò)干擾微管斷裂的正常功能起作用。太平洋紫杉醇結(jié)合至微管蛋 白的β亞單位一一微管的結(jié)構(gòu)單元，引起微管結(jié)構(gòu)的超穩(wěn)定。形成的太平洋紫杉醇/微管 結(jié)構(gòu)不能拆散，從而阻止有絲分裂和抑制血管發(fā)生。雖然已經(jīng)顯示太平洋紫杉醇有效抵抗 各種惡性瘤細(xì)胞如乳腺癌、黑素瘤和卵巢癌，但是已經(jīng)質(zhì)疑它抵抗HCC的有效性。HCC患者 的太平洋紫杉醇的Π 期臨床試驗(yàn)在British Journal of Cancer, 78 (1),24-39, 1998中報(bào) 道，其推斷太平洋紫杉醇在HCC患者中沒(méi)有顯著的抗癌作用。另一方面，報(bào)道了多西紫杉醇 抵抗HCC細(xì)胞比太平洋紫杉醇更有活性。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?008/0045584。
[0006] 基于白蛋白的納米顆粒組合物已經(jīng)研發(fā)，作為用于遞送基本上不溶于水的藥物 如紫杉烷的藥物遞送系統(tǒng)。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5, 916, 596 ;6, 506, 405 ;6, 749, 868和 6, 537, 579、7, 820, 788,并且也在美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)2007/0082838中。基于白蛋白的納米顆 粒技術(shù)利用蛋白質(zhì)白蛋白的天然性質(zhì)傳輸和遞送基本上不溶于水的藥物至疾病部位。這些 納米顆粒容易結(jié)合進(jìn)入身體自身的運(yùn)輸過(guò)程并且能夠利用瘤對(duì)白蛋白的吸引，使得納米顆 粒中更高濃度的活性藥物能夠遞送至目標(biāo)部位。另外，基于白蛋白的納米顆粒技術(shù)通過(guò)避 免在給藥過(guò)程中對(duì)于有毒化學(xué)藥品如溶劑的需要，提供了提高藥物的溶解性的能力，從而 通過(guò)消除與溶劑有關(guān)的副作用潛在地提高了安全性。
[0007] 本文參考的所有出版物、專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和出版的專(zhuān)利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容據(jù)此通過(guò) 引用以其整體并入本文。
[0008] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0009] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在有需要的個(gè)體中治療肝細(xì)胞癌（HCC)的方法， 包括給予個(gè)體有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物（下文中也稱為"納 米顆粒組合物"或"紫杉烷納米顆粒組合物"）。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉 醇。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷是多西紫杉醇。在一些實(shí)施方式中，白蛋白是人血清白蛋 白。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇（或多西紫杉醇）。在 一些實(shí)施方式中，納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均粒徑不大于大約200nm(如小于大 約200nm)。在一些實(shí)施方式中，組合物包括白蛋白穩(wěn)定的太平洋紫杉醇（Nab-太平洋紫杉 醇（Abraxane(?。┑募{米顆粒制劑。在一些實(shí)施方式中，組合物是Nab-太平洋紫杉醇 (Abraxane·? ) 〇
[0010] 因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供在有需要的個(gè)體中治療肝細(xì)胞癌（HCC)的方 法，包括給予個(gè)體有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒 中的紫杉烷用白蛋白涂覆。在一些實(shí)施方式中，提供在有需要的個(gè)體中治療肝細(xì)胞癌（HCC) 的方法，包括給予個(gè)體有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米 顆粒組合物中的納米顆粒的平均粒徑不大于大約200nm (如小于大約200nm)。在一些實(shí)施 方式中，提供在有需要的個(gè)體中治療肝細(xì)胞癌（HCC)的方法，包括給予個(gè)體有效量的包括 含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且 其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均粒徑不大于大約200nm (如小于大約200nm)。在 一些實(shí)施方式中，提供在有需要的個(gè)體中治療肝細(xì)胞癌（HCC)的方法，包括給予個(gè)體有效 量的含有Nab-太平洋紫杉醇的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供在有需要的個(gè)體中治療肝 細(xì)胞癌（HCC)的方法，包括給予個(gè)體有效量的Nab-太平洋紫杉醇。
[0011] 在一些實(shí)施方式中，靜脈內(nèi)給予組合物。在一些實(shí)施方式中，門(mén)靜脈給予組合物。 在一些實(shí)施方式中，動(dòng)脈內(nèi)給予組合物。在一些實(shí)施方式中，腹膜內(nèi)給予組合物。在一些實(shí) 施方式中，肝內(nèi)給予組合物。在一些實(shí)施方式中，通過(guò)肝動(dòng)脈輸注給予組合物。
[0012] 還提供用于治療HCC的聯(lián)合治療方法。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供了在 有需要的個(gè)體中治療HCC的方法，包括給予個(gè)體（a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的 納米顆粒的組合物；和（b)有效量的至少一種其它藥劑，其中所述其它藥劑抑制微管拆散。 可同步地或順序地給予納米顆粒組合物和其它藥劑。在一些實(shí)施方式中，同時(shí)地給予納米 顆粒組合物和其它藥劑。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷是太平洋紫杉醇。在一些實(shí)施方式中， 紫杉烷是多西紫杉醇。在一些實(shí)施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些實(shí)施方式中，納 米顆粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇（或多西紫杉醇）。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒 組合物中的納米顆粒的平均粒徑不大于大約200nm (如小于大約200nm)。在一些實(shí)施方式 中，組合物包括白蛋白穩(wěn)定的太平洋紫杉醇（Nab-太平洋紫杉醉（Abraxane?丨））的納米 顆粒制劑。在一些實(shí)施方式中，組合物是Nab-太平洋紫杉醇（Abraxane? )。
[0013] 在一些實(shí)施方式中，其它藥劑抑制直接或間接促進(jìn)微管拆散的分子。在一些實(shí)施 方式中，其它藥劑抑制促進(jìn)微管拆散的分子的活性。在一些實(shí)施方式中，藥劑抑制促進(jìn)微管 組裝的分子的表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，其它藥劑抑制選自ABPl、ARHGAP4、HSPA8、LCP1、 PACSIN2、RUNX1T1、STMN1、微管蛋白和 TUBB4 的分子。
[0014] 在一些實(shí)施方式中，其它藥劑激活直接或間接促進(jìn)微管組裝的分子。在一些實(shí)施 方式中，其它藥劑增強(qiáng)促進(jìn)微管組裝的分子的活性。在一些實(shí)施方式中，藥劑增加促進(jìn)微管 組裝的分子的表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，其它藥劑激活選自ABIl、BCL2Lll、raC42、CHRM3、 CNN3、CSMDI、DDOST、DOCK7、EHMT2、ENAH、ERMAP、ERLFI、HDAC5、LDLRAPI、MCF2、OLAI、RASA1、 SHC2、STMN2 和 TRIPlO 的分子。
[0015] 在一些實(shí)施方式中，提供了在有需要的個(gè)體中治療HCC的方法，包括給予個(gè) 體（a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物；和（b)有效量的抑制 STMNl(19KDa磷蛋白l(Stathmin 1))的藥劑。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒組合物和抑制 STMNl的藥劑在治療HCC上具有協(xié)同效應(yīng)。在一些實(shí)施方式中，抑制STMNl的藥劑使HCC細(xì) 胞對(duì)于用納米顆粒組合物的治療敏感。
[0016] 在一些實(shí)施方式中，藥劑抑制STMNl的活性。在一些實(shí)施方式中，藥劑抑制STMNl 結(jié)合至微管蛋白。在一些實(shí)施方式中，藥劑增加 STMNl的磷酸化。在一些實(shí)施方式中，藥劑 是咕噸酮族的分子。在一些實(shí)施方式中，藥劑是藤黃或其衍生物。藤黃及其衍生物包括例 如藤黃酸（GA)和新藤黃酸（gembogenic acid) (GEA)。
[0017] 在一些實(shí)施方式中，藥劑抑制STMNl的表達(dá)。在一些實(shí)施方式中，藥劑是抗STMNl 核酶（如Rz 184和Rz305)。在一些實(shí)施方式中，藥劑是抗STMNl的反義寡核苷酸。在一些 實(shí)施方式中，藥劑是抗STMNl的小干擾RNA(siRNA)。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供 在有需要的個(gè)體中治療HCC的方法，包括給予個(gè)體（a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白 的納米顆粒的組合物；和（b)有效量的抑制STMNl的組合物，其中該組合物包括抗STMNl的 siRNA。在一些實(shí)施方式中，該組合物包括不止一種抗STMNl的siRNA。
[0018] 因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供在有需要的個(gè)體中治療肝細(xì)胞癌（HCC)的方 法，包括給予個(gè)體：(a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米 顆粒中的紫杉烷用白蛋白涂覆，和（b)有效量的抑制STMNl的組合物（如包括抗STMNl的 siRNA的組合物）。在一些實(shí)施方式中，提供在有需要的個(gè)體中治療肝細(xì)胞癌（HCC)的方法， 包括給予個(gè)體（a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒 組合物中的納米顆粒的平均粒徑不大于大約200nm(如小于大約200nm)，和（b)有效量的抑 制STMNl的組合物（如包括抗STMNl的siRNA的組合物）。
[0019] 在一些實(shí)施方式中，提供在有需要的個(gè)體中治療肝細(xì)胞癌（HCC)的方法，包括 給予個(gè)體（a)有效量的包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒中 的紫杉烷用白蛋白涂覆，并且其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均粒徑不大于大約 200nm(如小于大約200nm)，和（b)有效量的抑制STMNl的組合物（如包括抗STMNl的siRNA 的組合物）。在一些實(shí)施方式中，提供在有需要的個(gè)體中治療肝細(xì)胞癌（HCC)的方法，包括 給予個(gè)體（a)有效量的包括Nab-太平洋紫杉醇的組合物，和（b)有效量的抑制STMNl的組 合物（如包括抗STMNl的siRNA的組合物）。在一些實(shí)施方式中，提供在有需要的個(gè)體中治 療肝細(xì)胞癌（HCC)的方法，包括給予個(gè)體（a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇，和（b)有效量 的抑制STMNl的組合物（如包括抗STMNl的siRNA的組合物）。
[0020] 可用本文所述方法治療的HCC包括但不限于肝細(xì)胞癌、HCC的羽層狀變體和混合 肝細(xì)胞膽管癌。在一些實(shí)施方式中，HCC是早期HCC、非轉(zhuǎn)移性HCC、原發(fā)性HCC、晚期HCC、 局部晚期HCC、轉(zhuǎn)移性HCC、緩解期HCC、復(fù)發(fā)HCC、輔助情況中的HCC或新輔助情況中的HCC 中的任一種。在一些實(shí)施方式中，HCC耐受用化學(xué)療法藥劑的非納米顆粒制劑（如太平洋 紫杉醇的非納米顆粒制劑）的治療。
[0021] 本文所述方法可用于下列目的的任何一種或多種：減輕一種或多種HCC的癥狀、 延緩HCC的進(jìn)展、收縮HCC患者中的瘤大小、抑制HCC瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)總存活、延長(zhǎng)無(wú)病存活、 延長(zhǎng)HCC疾病進(jìn)展的時(shí)間、防止或延緩HCC瘤轉(zhuǎn)移、減少（如根除）先前存在的HCC瘤轉(zhuǎn)移、 減少先前存在的HCC瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)病率或負(fù)擔(dān)、防止HCC的復(fù)發(fā)。
[0022] 還提供可用于本文所述方法的組合物（如藥物組合物）、藥物、試劑盒和單位劑 量。
[0023] 本發(fā)明的這些和其它方面以及優(yōu)勢(shì)將由隨后的詳述和所附權(quán)利要求變得清楚。應(yīng) 當(dāng)理解，可結(jié)合本文所述各種實(shí)施方式的性質(zhì)的一個(gè)、一些或全部以形成本發(fā)明的其他實(shí) 施方式。
[0024] 附圖簡(jiǎn)述
[0025] 圖 IA 顯不 Ingenuity 生物通路分析（Ingenuity Pathway Analysis)，其揭不 HCC 中排名前10的功能本體。顯示細(xì)胞組裝和組建中涉及的上調(diào)和下調(diào)基因。圖IB圖解了 STMNl-微管蛋白軸向路徑。
[0026] 圖2A顯示HCC中的紫杉烷和阿霉素的細(xì)胞毒性作用。用增加濃度的阿霉素、太平 洋紫杉醇（Taxol?])、多西紫杉醇（Taxotere?])和Nab-太平洋紫杉醇（Abraxane?] )處理細(xì)胞系H印3B、HKCl-9和SK-HEP-I 48小時(shí)。通過(guò)MTT研宄對(duì)細(xì)胞成活率（cell viability)的影響，并且測(cè)定IC50值。實(shí)驗(yàn)被重復(fù)三次并且表達(dá)為平均數(shù)土SD。圖2B顯 示通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)的正常肝臟和HCC細(xì)胞系中STMNl的表達(dá)。圖2C顯示不同HCC 細(xì)胞系中測(cè)試的藥物的IC50值。
[0027] 圖3顯示了用Nab-太平洋紫杉醇處理的H印3B和SK-HEPl細(xì)胞中的微管形態(tài)。用 5ng/ml Nab-太平洋紫杉醇處理24小時(shí)的細(xì)胞在4%多聚甲醛中被固定，并且對(duì)β-微管 蛋白（a、d、g、j)進(jìn)行染色。細(xì)胞核用DAPI (b、e、h、k)復(fù)染。（a至c) :Hep3B對(duì)照；（d至 f) :Nab-太平洋紫杉醇處理的H印3B ; (g至i) :SK-HEP1對(duì)照；（j至I) :Nab-太平洋紫杉醇 處理的SK-HEP1。圖（d至f)和（j至1)中的插圖從同一載玻片的不同區(qū)域采集。Nab-太 平洋紫杉醇處理的細(xì)胞顯示更高程度的微管聚合（箭頭）。顯示了來(lái)自兩個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代 表性圖像。
[0028] 圖4A顯示Nab-太平洋紫杉醇處理的H印3B和SK-HEPl的細(xì)胞周期圖像。用不同 濃度的Nab-太平洋紫杉醇處理12小時(shí)的細(xì)胞被收獲、用PI染色并通過(guò)流式細(xì)胞計(jì)量術(shù)分 析。圖4B顯示應(yīng)答不同濃度Nab-太平洋紫杉醇的H印3B和SK-HEPl中G2M與G0/G1種群 的比。*P〈0. 05、#P〈0. 01 (單向AN0VA)。圖4C顯示H印3B和SK-HEPl細(xì)胞中的TUNEL分 析，其顯示在l〇〇ng/ml的Nab-太平洋紫杉醇治療48小時(shí)后凋亡細(xì)胞數(shù)量的增加。細(xì)胞核 用DAPI復(fù)染。所示圖像是兩個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。圖4D顯示凋亡細(xì)胞的百分比隨著施加的 Nab-太平洋紫杉醇的濃度增加而增加。*P〈0. 05、#P〈0.0 l (單向ANOVA)。圖4E顯示用于 以Nab-太平洋紫杉醇處理的Hep3B和SK-HEPl中的PARP的蛋白質(zhì)印跡法，其表明隨著時(shí) 間裂解的PARP的漸增量。
[0029] 圖5A顯示Nab-太平洋紫杉醇對(duì)體內(nèi)HCC瘤生長(zhǎng)的影響。圖5B顯示由于藥物治 療小鼠的體重的百分比改變。圖5C顯示根據(jù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中小鼠狀態(tài)繪制的存活曲線。觀察 媒介物組和藥物處理組之間的顯著區(qū)別（與PBS組比較，*P〈0. 05、#P〈0. 01)。圖顯示 代表性對(duì)照和Nab-太平洋紫杉醇處理的小鼠的IVIS圖像。
[0030] 圖6顯示在STMNl基因表達(dá)的沉默之后對(duì)藥敏性的影響。圖6A顯示在siRNA敲 落之后的第一天和第三天時(shí)STMNl的水平。通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法確定STMNl表達(dá)（圖6A)。 圖像是三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的代表。圖6B顯示在第三天時(shí)STMNl的沉默抑制Hep3B細(xì)胞成活 率~40 %。數(shù)據(jù)被表達(dá)為三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均數(shù)土SD (與siMock組比較，#P〈0. 01、 ***P〈0. 001)。圖6C顯示STMNl表達(dá)的沉默使STMNl-過(guò)度表達(dá)的細(xì)胞對(duì)于抗微管藥物敏 感。用siSTMNl轉(zhuǎn)染的H印3B細(xì)胞用阿霉素、太平洋紫杉醇和Nab-太平洋紫杉醇處理48h。 對(duì)于Nab-太平洋紫杉醇，提示了獨(dú)特的協(xié)同效應(yīng)。顯示的結(jié)果代表兩個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn) 的平均數(shù)土SD (與 siMock 組比較，*P〈0. 05, #P〈0. 01)。
[0031] 發(fā)明詳述
[0032] 本發(fā)明提供通過(guò)給予包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物治療HCC的 方法和組合物。還提供通過(guò)給予包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物連同至少一 種抑制微管拆散的其它藥劑（如STMNl的抑制劑）治療HCC的聯(lián)合治療方法。
[0033] 使用體外細(xì)胞成活率測(cè)定和小鼠異種移植研宄，我們已發(fā)現(xiàn)白蛋白穩(wěn)定的太平 洋紫杉醇即Nab-太平洋紫杉醇的納米顆粒制劑，顯示了比太平洋紫杉醇（Paclitaxel或 Taxol?])和多西紫杉醇（Docetaxel或Taxotere? )的非納米顆粒制劑低15倍和小于 阿霉素大約450倍的有效IC50劑量。體內(nèi)動(dòng)物研宄還顯示與太平洋紫杉醇、多西紫杉醇和 阿霉素比較，Nab-太平洋紫杉醇以對(duì)宿主細(xì)胞更少的毒性容易抑制異種移植瘤生長(zhǎng)。我們 已進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)主微管調(diào)芐基因 STMNl的基因沉默結(jié)合Nab-太平洋紫杉醇在殺死HCC細(xì)胞 方面顯示獨(dú)特的協(xié)同效應(yīng)。因此，本發(fā)明提供通過(guò)單獨(dú)給予白蛋白和紫杉烷的納米顆粒組 合物或結(jié)合另一藥劑如抑制微管拆散的藥劑（如STMNl的抑制劑）治療HCC的方法和組合 物。
[0034] 在一方面，提供在有需要的個(gè)體中治療HCC的方法，包括給予個(gè)體有效量的包括 含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物。
[0035] 在另一方面，提供在有需要的個(gè)體中治療HCC的方法，包括給予個(gè)體（a)有效量的 包括含有紫杉烷和白蛋白的納米顆粒的組合物；和（b)有效量的至少一種其它藥劑，其中 所述其它藥劑抑制微管拆散。
[0036] 還提供可用于本文所述方法的組合物（如藥物組合物）、藥物、試劑盒和單位劑 量。
[0037] 定義
[0038] 如本文使用，"治療"或"正在治療"是用于獲得包括臨床結(jié)果的有益或期望結(jié)果 的方法。為了本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于下列中的一種或多種：減 輕一種或多種由疾病產(chǎn)生的癥狀、減小疾病的程度、穩(wěn)定疾?。ɡ?，防止或延緩疾病的惡 化）、防止或延緩疾病的擴(kuò)散（例如，轉(zhuǎn)移）、防止或延緩疾病的復(fù)發(fā)、延緩或減慢疾病的進(jìn) 展、改善疾病狀態(tài)、提供疾病的緩解（部分或全部）、減少治療疾病所需的一種或多種其它 藥物的劑量、延緩疾病的進(jìn)展、增加生活質(zhì)量和/或延長(zhǎng)存活。"治療"還包括的是HCC的病 理因果的減少。本發(fā)明的方法考慮治療的這些方面的任何一種或多種。
[0039] 術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"指哺乳動(dòng)物，并且包括但不限于人、牛、馬、貓、犬、嚙齒動(dòng)物或靈長(zhǎng)類(lèi) 動(dòng)物。
[0040] 如本文使用，"處于危險(xiǎn)下"的個(gè)體是處于發(fā)展HCC的危險(xiǎn)下的個(gè)體。個(gè)體"處于 危險(xiǎn)下"可能具有或可能不具有可檢測(cè)的疾病，并且在本文所述治療方法之前可能具有或 可能不具有顯示的可檢測(cè)的疾病。"處于危險(xiǎn)下"表示個(gè)體具有一個(gè)或多個(gè)所謂的危險(xiǎn)度系 數(shù)，其是本文所述的與HCC的發(fā)展有關(guān)的可測(cè)量參數(shù)。具有這些危險(xiǎn)度系數(shù)中的一個(gè)或多 個(gè)的個(gè)體比沒(méi)有這些危險(xiǎn)度系數(shù)（一個(gè)或多個(gè)）的個(gè)體具有更高的發(fā)展癌癥的可能性。
[0041] "輔助情況（adjuvant setting) "指其中個(gè)體已經(jīng)具有HCC病史的臨床情況，并且 通常（但是未必）已應(yīng)答治療，所述治療包括但不限于外科手術(shù)（例如，外科切除術(shù)）、放射 治療和化學(xué)療法。但是，由于他們的HCC的病史，這些個(gè)體被認(rèn)為處于發(fā)展疾病的危險(xiǎn)下。 在"輔助情況"中的治療或給藥指治療的后續(xù)模式。危險(xiǎn)的程度（例如，當(dāng)輔助情況中的個(gè) 體被認(rèn)為"高危險(xiǎn)"或"低危險(xiǎn)"時(shí)）取決于幾個(gè)因素，最通常取決于第一次治療時(shí)的疾病 的程度。
[0042] "新輔助情況（neoadjuvant setting) "指其中在主要/確定性治療之前執(zhí)行該方 法的臨床情況。
[0043] 如本文使用，"延緩"HCC的發(fā)展指推遲、阻礙、減慢、延遲、穩(wěn)定和/或延期疾病的 發(fā)展。該延緩可以是不同的時(shí)間長(zhǎng)度，其取決于被治療的疾病和/或個(gè)體的病史。如對(duì)于 本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的，充分或顯著的延緩可實(shí)際上包括預(yù)防，因?yàn)閭€(gè)體未發(fā)展疾病。"延 緩"HCC發(fā)展的方法是當(dāng)與未使用