包含穗霉素衍生物的組合物及其使用方法
【專利說明】包含穗霉素衍生物的組合物及其使用方法 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及包含穗霉素（spicamycin)衍生物的組合物、制備這樣的組合物的方 法、和它們的用途。
[0002] 發(fā)明背景 神經性疼痛是由神經損傷引起的慢性疼痛，其特征在于對無害刺激及有害刺激的異常 超敏反應，并且常常在最初引起疼痛的組織損傷和炎癥已經愈合后仍持續(xù)。全球1100萬 患者罹患神經性疼痛（Olsen,顆紙 J/7C. (2002))〇 在臨床上，神經性疼痛難以控制，對標準鎮(zhèn)痛治療沒有應答，而且常常隨時間流逝而惡化 (Amer^ Acta Anaesthesiol. Scand 29:32 (1985) ；Cherny^X^ Neurology 44:857 (1994))〇
[0003] 本發(fā)明提供了使用穗霉素衍生物治療或預防疼痛(包括神經性疼痛）的改進的組 合物和方法。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明提供了組合物，其包含與以下試劑聯(lián)合配制的穗霉素衍生物：溶解所述穗 霉素衍生物的第一種生物相容的有機溶劑，可與所述第一種生物相容的有機溶劑混溶且溶 解所述穗霉素衍生物的第二種生物相容的有機溶劑，和表面活性劑。本發(fā)明的組合物不具 有以前制劑的缺點。這是由于提供了增強的穗霉素衍生物的溶解度，改善了制造、制備和施 用的容易性，并降低了最終制劑中的不希望的賦形劑的水平。
[0005] 本發(fā)明也提供了制備包含穗霉素衍生物的濃縮溶液的方法、制備包含穗霉素衍生 物的靜脈內溶液的方法、以及治療或預防對象中的疼痛或神經中毒的方法，所述方法包括： 給有此需要的對象施用預防或治療有效量的本發(fā)明的包含穗霉素衍生物的組合物。
[0006] 因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含式II的穗霉素衍生 物或其藥學上可接受的鹽、前藥或光學異構體，其中&和1? 2彼此不同且代表H或0Η，且R代 表被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基。所述組合物進一步包含：溶解所述穗 霉素衍生物的第一種生物相容的有機溶劑，可與所述第一種生物相容的有機溶劑混溶且溶 解所述穗霉素衍生物的第二種生物相容的有機溶劑，和表面活性劑。該實施方案的組合物 是溶解在有機溶劑中的穗霉素衍生物，以形成基本上不含有微粒且基本上不含有單乙醇胺 的液體。該實施方案的組合物可以進一步包含水性的靜脈內液體或稀釋劑。
[0007] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的包含穗霉素衍生物的濃縮溶液 的方法。所述方法包括下述步驟：使穗霉素衍生物與溶解所述穗霉素衍生物的第一種生物 相容的有機溶劑和表面活性劑接觸以形成第一種組合物。然后使所述第一種組合物與第二 種生物相容的有機溶劑(其可與所述第一種生物相容的有機溶劑混溶）接觸以形成基本上 不含有微粒且基本上不含有單乙醇胺的濃縮溶液。
[0008] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的包含穗霉素衍生物的靜脈內溶 液的方法。所述方法包括下述步驟：使通過上述方法生產的濃縮溶液與靜脈內輸注液體或 稀釋劑接觸，其中得到的靜脈內溶液基本上不含有微粒。
[0009] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療或預防對象的疼痛的方法，所述方法包 括：給有此需要的對象施用預防或治療有效量的本發(fā)明的包含穗霉素衍生物的組合物。在 一個這樣的實施方案中，所述疼痛是神經性疼痛。在其它實施方案中，本發(fā)明的組合物可以 用在治療或預防對象的神經中毒的方法中。
[0010] 在本文的附圖中和在下面闡述的說明書中更詳細地解釋了本發(fā)明。
[0011] 附圖的簡要說明 圖1顯示了生產本發(fā)明的組合物的制造工藝程序框圖，其中所述表面活性劑是Lutrol F68〇
[0012] 圖2顯示了生產本發(fā)明的組合物的制造工藝程序框圖，其中所述表面活性劑是聚 山梨酯80。
[0013] 發(fā)明的詳細描述 本發(fā)明可以以不同的形式體現(xiàn)，并且不應解釋為限于本文中闡述的實施方案。相反，提 供這些實施方案是為了使本公開內容徹底和完整，并向本領域技術人員充分傳達本發(fā)明的 范圍。例如，關于一個實施方案解釋的特征可以并入其它實施方案中，關于一個特定實施方 案解釋的特征可以從該實施方案中刪除。另外，本領域技術人員考慮到本發(fā)明的公開內容 會明白在本文中提出的實施方案的眾多變化和補充，其不偏離本發(fā)明。
[0014] 除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有本發(fā)明所屬領域的普通 技術人員所通常理解的相同含義。在本文發(fā)明描述中使用的術語僅用于描述特定實施方案 的目的，無意限制本發(fā)明。
[0015] 所有出版物、專利申請、專利和在本文中提及的其它參考文獻都通過引用整體并 入本文。
[0016] 本文使用的"一個"、"一種"或"所述"可以指一個/種或超過一個/種。例如，"一 個"細胞可以指單個細胞或多個細胞。
[0017] 并且，本文使用的"和/或"表示并包括一個或多個有關所列項目的任何和所有可 能的組合，以及當以替代（"或"）方式解釋時組合的缺少。
[0018] 此外，本文使用的術語"約"當指可測量的值（諸如本發(fā)明的化合物或試劑的量、 劑量、時間、溫度等）時，意在包括指定量的±20%、± 10%、±5%、± 1%、±0. 5%或甚至±0. 1% 的變化。
[0019] 術語"基本上由……組成"（及語法變體）在用于本發(fā)明的組合物時，是指該組合 物可以含有其它組分，只要所述其它組分不會實質性地改變該組合物即可。
[0020] 術語"實質性地改變"當用于組合物時，是指與由所列舉的組分組成的組合物的有 效性相比，該組合物的治療有效性提高或降低至少約20%或更多。
[0021] 本文使用的術語"治療有效量"、"預防有效量"或"有效量"表示這樣的本發(fā)明的組 合物的量：其為罹患障礙、疾病或病癥的對象提供調節(jié)作用，所述調節(jié)作用例如可以是有益 效果，包括改善對象的狀況（例如在一種或多種癥狀中）、延遲或減緩狀況的進程、預防或 延遲障礙的發(fā)作、和/或改變臨床參數(shù)、疾病或病癥等，正如本領域眾所周知的一樣。例如， 治療有效量或有效量可以指使對象的狀況改善至少5%(例如，至少10%、至少15%、至少20%、 至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至 少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%)的組合物、化合物或 試劑的量。
[0022] "治療（Treat或treating或treatment) "表示為罹患障礙、疾病或病癥的對象提 供調節(jié)作用的任何類型的功能，所述調節(jié)作用例如可以是有益效果，包括改善對象的狀況 (例如在一種或多種癥狀中）、延遲或減緩狀況的進程和/或改變臨床參數(shù)、疾病或病癥等， 正如本領域眾所周知的一樣。
[0023] "預防（Prevent或preventing或prevention) "表示預防或延遲障礙的發(fā)作，和/ 或與在沒有本發(fā)明的方法存在下將發(fā)生的疼痛水平相比，對象的疼痛水平的降低。預防可 以是徹底的，例如對象的疼痛完全不存在。預防也可以是部分的，使得對象的疼痛發(fā)生率低 于無本發(fā)明時將發(fā)生的疼痛發(fā)生率。
[0024] 評價疼痛或疼痛緩解的方法是本領域已知的（例如患者對疼痛的主觀評價），并 可獲得標準的疼痛動物模型，例如疼痛的Randall Selitto或Bennet Xie大鼠模型；實驗 性地產生的節(jié)段脊神經損傷或慢性壓迫性神經損傷（參見，海%//，Kim#U , /?//? 50:355 (1992); Bennett 藥Λ, /^34 33:87 (1988)和美國專利公開 2004/0038927);也參見， Abdi#U,也MiA也91:955 (2000)。神經性疼痛的模型也描述在Zeltser#U, 89:19 (2000); Seltzer等乂，43:205 (1990);和 Decosterd等*_乂， 87:149 (2000)中。
[0025] ?術語"神經性疼痛"在本領域中得到理解，且包括中樞神經系統(tǒng)和/或周圍神經 系統(tǒng)的損傷或病變引起的疼痛（在Woolf，也ia AfearocAir 58:125 (1993)中綜述）。具 有神經性疼痛的患者通常出現(xiàn)一組特征性的不依賴于病因的感覺障礙，包括持續(xù)的燙痛或 灼痛、敏感性的部分喪失、觸覺或冷的異常性疼痛和/或對反復刺激的痛覺過度。神經性疼 痛由許多不同的狀況引起，其中最常見的是化學療法誘導的疼痛、三叉神經痛、皰瘆后神經 痛、疼痛性糖尿病性神經病和反射性交感神經營養(yǎng)障礙(包括灼性神經痛、單神經病和周圍 神經損傷)。一般而言，神經性疼痛傾向于對阿片樣物質和非留體類抗炎藥（NSAIDS)具有 抗性，而傷害性疼痛通常對這兩種治療方式較好地應答。就對阿片類藥物具有抗性的傷殘 性痛患者而言，幾乎沒有非外科手術的替代方案。
[0026] 本文使用的"藥學上可接受的"表示不是生物學上或在其它方面不希望的物質，即 所述物質可以與本發(fā)明的組合物一起施用給個體，而不引起重大的有害生物效應或者以有 害方式與組合物中所包含的任何其它組分相互作用。當然可以選擇所述物質以使活性成分 的任何降解最小化，并使在對象中的任何不利副作用最小化，正如本領域技術人員眾所周 知的一釋{參見，例如，Remington's Pharmaceutical Science;2W}b 年 版、。說號本發(fā) 明的組合物的示例性的藥學上可接受的載體包括、但不限于無菌的無熱原的水和無菌的無 熱原的生理鹽水溶液。
[0027]