用于牙髓的包含納米粒子的沖洗液的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于牙髓(endodontics)的沖洗液。
【背景技術(shù)】
[0002]在牙髓治療過程中，牙醫(yī)在每次充填操作之后使用沖洗液對(duì)根管進(jìn)行清洗和消毒。事實(shí)上，利用機(jī)械化或非機(jī)械化挫對(duì)根管進(jìn)行器械處理階段產(chǎn)生大量碎肩，所述碎肩連同有機(jī)組織一起構(gòu)成牙質(zhì)淤渣(sludge)。堵塞牙本質(zhì)小管的該薄層在閉合根管的最終步驟之前必須被移除。當(dāng)前的現(xiàn)有技術(shù)建議在每次充填操作之后用次氯酸鈉(NaOCl)系統(tǒng)的漱洗，隨后用EDTA(乙二胺四乙酸)進(jìn)行最終的清洗，其中這兩種沖洗液因?yàn)橐粋€(gè)抵消另一個(gè)的作用而不能被同時(shí)使用。
[0003]號(hào)為AU 2012100480 A4的澳大利亞專利申請(qǐng)?zhí)岢隽硪粵_洗液，其包含乙醇、燒堿(soda)(氫氧化鈉)和抗菌納米粒子(諸如銀、鋅或金的納米粒子)。
[0004]實(shí)際上銀納米粒子因?yàn)槠淇咕阅芏卺t(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的。似乎當(dāng)銀納米粒子溶解且Ag+離子被釋放時(shí)產(chǎn)生所述銀納米粒子的抗菌作用。在一般情況下，允許銀納米粒子溶解的氧化劑是溶解在水中的分子氧。
[0005]在所引用的澳大利亞專利申請(qǐng)中所提出的沖洗液是基于銀離子的釋放這一原理。但并不清楚地明白納米粒子在溶液中的溶解如何得以實(shí)現(xiàn)。在配方中氫氧化鈉的存在和所得到的堿性PH有利于氧化銀的形成，這實(shí)際上抑制這些納米粒子的氧化以及因此抑制它們的溶解，如由附圖1中的圖所示。這導(dǎo)致納米粒子在牙髓治療的過程中以及甚至可能此后的作用處于較低的水平。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是要提出用于牙髓的包含納米粒子的沖洗液，其中可以調(diào)節(jié)所述納米粒子的預(yù)期使用期限，以便例如:
[0007]-相當(dāng)于牙髓治療的持續(xù)時(shí)間，即約30至60分鐘，以便在整個(gè)所述治療過程中具有較強(qiáng)的消毒作用；或者
[0008]-長(zhǎng)于牙髓治療的持續(xù)時(shí)間，使得某些部分氧化的粒子可以保留在根管內(nèi)，并且在繼治療之后的數(shù)個(gè)小時(shí)、甚至數(shù)天期間產(chǎn)生很強(qiáng)的殺菌作用。
[0009]為此目的，本發(fā)明提供第一和第二制劑的成套產(chǎn)品(set)，所述第一和第二制劑旨在在牙髓治療之前或期間進(jìn)行混合以形成牙髓沖洗液，第一制劑包含氧化劑，第二制劑包含經(jīng)過處理以便減緩氧化劑對(duì)其氧化的抗菌納米粒子。
[0010]因此在本發(fā)明中也可操縱兩個(gè)參數(shù)，所述兩個(gè)參數(shù)由氧化劑的量和通過抗菌納米粒子的處理所賦予的保護(hù)組成，以便以相對(duì)精確的方式調(diào)節(jié)納米粒子的預(yù)期使用期限即其溶解速率?？咕{米粒子的氧化在第一和第二制劑混合之后開始，導(dǎo)致發(fā)揮抗菌作用的離子的逐步釋放?？蛇x擇上述兩個(gè)參數(shù)以在整個(gè)牙髓治療期間獲得較強(qiáng)的消毒效果和/或長(zhǎng)期效果。
[0011]根據(jù)一個(gè)具體的實(shí)施例，抗菌納米粒子被包覆在殼內(nèi)并因此與所述殼形成混合的核-殼結(jié)構(gòu)。
[0012]抗菌納米粒子例如是由銀、金、二氧化鈦、氧化銅、氧化鋅或殼聚糖制成。
[0013]殼例例如是由二氧化硅、二氧化鈦、氧化鋯或聚合物制成。
[0014]殼優(yōu)選是多孔的，更優(yōu)選是介孔的。
[0015]殼有利地在其表面上包括接枝的官能團(tuán)。
[0016]氧化劑例如是過氧化物、次氯酸鹽、鹵素、高錳酸鹽、高氯酸鹽或高碘酸鹽。
[0017]在一個(gè)具體的實(shí)施例中，氧化劑是過氧化氫。
[0018]所述第一制劑可進(jìn)一步包含螯合劑，例如馬來酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、蘋果酸、葡糖酸、乳酸、乙醇酸、丙酸、乙酸、丙二酸、草酸、酒石酸、磷酸、上述酸的鹽、或乙二胺。
[0019]第二制劑可進(jìn)一步包含表面活性劑，諸如硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、烷基羧酸鹽、烷基芳基羧酸鹽、烷基醚羧酸鹽、季銨鹽、聚山梨醇酯或二嵌段聚合物或三嵌段聚合物。具體地，表面活性劑可以是十六烷基三甲基銨硝酸鹽。
[0020]第一和第二制劑優(yōu)選是如此的以至于使得它們的混合物具有酸性pH值。
[0021]所述第一制劑的組分被有利地選擇使得第一制劑以獨(dú)立于其在抗菌納米粒子上的氧化作用的方式發(fā)揮其在牙質(zhì)上的清潔作用。
[0022]為了如上所述的同樣目的，本發(fā)明還提出第一和第二制劑的成套產(chǎn)品，所述第一和第二制劑旨在在牙髓治療之前或期間進(jìn)行混合以形成牙髓沖洗液，第一制劑包含氧化劑，第二制劑包含由至少兩種元素的合金制成的抗菌納米粒子，其中一種元素比另一種元素更耐氧化。兩種元素例如是金和銀。
【附圖說明】
[0023]-圖1是針對(duì)銀進(jìn)行計(jì)算的電位-pH圖(所謂的“Pourbaix”圖)。
[0024]-圖2示出被包覆在可變厚度的二氧化硅殼內(nèi)的銀納米粒子(X:8納米，Y:15納米；Z:30納米)。
[0025]-圖3是示出沖洗液的吸光度作為時(shí)間函數(shù)演變的圖。在該圖中，Cl表示根據(jù)本發(fā)明的包含包覆在厚度為30nm的二氧化硅殼內(nèi)的銀納米粒子的沖洗液的吸光度曲線，C2表示根據(jù)本發(fā)明包含被包覆在厚度為15nm的二氧化硅殼內(nèi)的銀納米粒子的沖洗液的吸光度曲線，以及C3表示類似于曲線Cl和C2的那些沖洗液、但其銀納米粒子裸露(即未被包覆在殼內(nèi))的沖洗液的吸光度曲線。
[0026]-圖4是示出其它沖洗液的吸光度作為時(shí)間函數(shù)演變的圖。在該圖中，Cl’表示根據(jù)本發(fā)明的變型包含被包覆在厚度為30nm的二氧化硅殼內(nèi)的銀納米粒子的沖洗液的吸光度曲線，C2’表示根據(jù)本發(fā)明所述變型的包含被包覆在厚度為15nm的二氧化硅殼內(nèi)的銀納米粒子的沖洗液的吸光度曲線，以及C3’表示類似于曲線Cl’和C2’的那些沖洗液、但其銀納米粒子裸露的沖洗液的吸光度曲線。
[0027]-圖5示出在對(duì)根管進(jìn)行器械處理之后未經(jīng)沖洗的覆蓋根管壁的牙質(zhì)淤渣。
[0028]-圖6示出在對(duì)根管進(jìn)行器械處理之后用根據(jù)本發(fā)明沖洗液進(jìn)行沖洗的根管壁。
【具體實(shí)施方式】
[0029]根據(jù)本發(fā)明的牙髓沖洗液是通過混合兩種制劑A和B來獲得，兩種制劑A和B優(yōu)選為液體溶液、優(yōu)選水性溶液的形式。溶液A包含氧化劑和螯合劑。溶液B包含具有核-殼結(jié)構(gòu)的混合納米粒子和表面活性劑?！凹{米粒子”在本發(fā)明范圍內(nèi)理解成具有的直徑小于1000納米、通常在5至1000納米之間的粒子。在其本身已知的方式，具有核-殼結(jié)構(gòu)的混合納米粒子包括被包覆在殼內(nèi)的所謂“核”納米粒子。根據(jù)合成的條件，可能是一個(gè)或多個(gè)核納米粒子被被包覆在單個(gè)殼內(nèi)，如圖2中所示。該同一圖2示出殼的厚度是可變的。根據(jù)納米粒子的形成條件，殼可具有更大或更小的厚度，以控制核粒子的溶解速率，如將在下文中解釋說明的那樣。
[0030]根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，氧化劑是過氧化氫(或含氧水)，螯合劑是馬來酸，所述混合納米粒子包括銀核納米粒子和二氧化硅殼的納米粒子(AgOS12)，以及表面活性劑是CTAN (十六烷基三甲基銨硝酸鹽)。
[0031]當(dāng)溶液A和B混合時(shí)，過氧化氫(H2O2)將納米粒子的金屬銀Agtl氧化以便釋放銀離子Ag+，由于沖洗液A+B的酸性pH，該物質(zhì)是穩(wěn)定的。在銀納米粒子周圍形成的二氧化硅殼可以保護(hù)這些納米粒子并減緩銀離子的釋放，否則所述銀離子將僅在幾十秒內(nèi)就被釋放。氧化劑、過氧化氫和銀納米粒子周圍的保護(hù)殼的組合允許控制銀的溶解動(dòng)力學(xué)，使得例如溶解在對(duì)應(yīng)于牙髓治療的持續(xù)時(shí)間(通常為約30至60分鐘)的時(shí)段中或在較長(zhǎng)的時(shí)段中發(fā)生。一旦銀納米粒子被氧化，通過鈍化銀納米粒子并防止氧化銀的形成，馬來酸通過其螯合作用而有助于使得銀納米粒子溶解。最后，CTAN使得銀納米粒子分散，從而也促進(jìn)其溶解。
[0032]除了其如所上述的功能之外，在用根據(jù)本發(fā)明的沖洗液對(duì)根管進(jìn)行沖洗的期間，過氧化氫和馬來酸在牙質(zhì)上發(fā)揮清潔作用以及在牙質(zhì)淤渣上發(fā)揮移除作用。更確切地，酸和氧化介質(zhì)允許無機(jī)殘留物(具體是羥基磷灰石)和有機(jī)殘留物(具體是壞死組織和細(xì)菌生物膜)的溶解。此外，CTAN使得二氧化硅成為介孔的，并且還通過其清洗作用參與根管的清潔。納米粒子在沖洗液中的存在也使得能夠?qū)崿F(xiàn)磨蝕作用，這增加移除牙質(zhì)淤渣的功效。
[0033]因此，所提出的牙髓沖洗液發(fā)揮兩種不同的作用:
[0034]-溶液A+B基于各種組分的氧化、酸、螯合、洗滌和磨蝕性質(zhì)而由此允許即刻清潔；
[0035]-溶液A允許銀納米粒子溶解以便被激活，這有利于它們的殺菌作用。它們周圍的二氧化硅殼的存在使得所述二氧化硅殼可控制銀納米粒子的溶解速率，以便使其與牙髓治療的持續(xù)時(shí)間相配。圖3示出沖洗液A+B的吸光度的逐步減少(參見曲線Cl:其中所述AgOS12納米粒子具有厚度為30納米的S12殼的溶液；曲線C2:其中所述AgOS12納米粒子具有厚為15納米的5102殼的溶液)，從而銀納米粒子逐步溶解。通過對(duì)比的方式，圖3示出無殼的銀納米粒子的溶解是非?？焖俚模⑶遗c牙髓治療的持續(xù)時(shí)間不相配(參見曲線 C3) ο
[0036]因此，本發(fā)明的一個(gè)特征在于下述事實(shí)，即允許根管即刻清潔的試劑同樣是允許銀納米粒子溶解的那些試劑。
[0037]在如上所述的本發(fā)明中，所述銀納米粒子的逐步溶解可能是由于下述事實(shí)，即使用酸-氧化劑介質(zhì)，其中Ag+離子在溶液中是穩(wěn)定的(參見圖1)。然而還可考慮使得銀離子穩(wěn)定的其它手段，例如通過存在高濃度的Cl—離子或通過存在氨或胺。圖4示出在本發(fā)明這種變型中的吸光度曲線Cl’，C2’，C3’，其中溶液A包含過氧化氫、和硝酸銨而不是馬來酸。溶液的PH值從而接近7，而銀(+1)物質(zhì)由于形成Ag(NH3)n+絡(luò)合物而在溶液中是穩(wěn)定的。在該圖4中可以看出，標(biāo)記實(shí)際溶解開始的拐點(diǎn)位于在溶液A和B混合之后的相同時(shí)長(zhǎng)(對(duì)于厚度為15納米的殼而言為50秒，以及對(duì)于30納米的殼而言為250秒)，如在圖3中的情況下那樣。這種混合由于更有效地溶解納米粒子，溶解速率因此更高。這證明銀納米粒子周圍的二氧化硅殼具有減緩所述銀納米粒子溶解的作用，不管選擇溶解它們的溶液是什么，都是這種情況。
[0038]除了限制抗菌納米粒子的溶解速率之外，二氧化硅殼也可以用作官能團(tuán)接枝的界面。事實(shí)上，將基團(tuán)接枝到裸露的抗菌納米粒子(通常為銀)上包括將基團(tuán)直接固定到納米粒子的表面原子上，例如通過硫醇官能。存在這種官能化可顯著改變納米粒子的反應(yīng)性，因而特別是改變它們的溶解速率。此外，由于發(fā)生納米粒子的溶解，接枝