利用3-(4-((4-(嗎啉代甲基)苯甲基)氧基)-1-氧代異二氫吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮治 ...的制作方法
【專利說明】利用3-(4-((4-(嗎啉代甲基）苯甲基）氧基）-1-氧代異 二氫吲哚-2-基）脈啶-2, 6-二酮治療癌癥的方法
[0001] 本申請要求2012年8月9日提交的美國臨時申請?zhí)?1/681，447和2012年11月 5日提交的美國臨時申請?zhí)?1/722, 727的優(yōu)先權(quán)，所述美國臨時申請以引用方式全部并入 本文。 1.技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本文提供治療、預(yù)防和/或管控癌癥的方法，其包括向患者施用3-(4-((4-(嗎啉 代甲基）苯甲基）氧基）-1-氧代異二氫吲哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮或者其對映異構(gòu)體 或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、包合物或多 晶型物。
[0003] 2.發(fā)明背景
[0004] 2. 1癌癥病理學(xué)
[0005] 癌癥的主要特征在于源于給定正常組織的異常細(xì)胞數(shù)量的增加、這些異常細(xì)胞 對鄰近組織的侵襲或惡性細(xì)胞向局部淋巴結(jié)和遠端部位（轉(zhuǎn)移灶）的淋巴性或血源性 傳播。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研宄表明，癌癥是一個多步驟過程，其開始于較小的腫瘤 前變化，這可能在某些情況下進展至瘤形成。腫瘤性病灶可能進行克隆演變并發(fā)展一種 逐增的侵襲、生長、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性能力，尤其是在該腫瘤細(xì)胞逃避了宿主的免疫監(jiān)視的條 件下。Roitt，I·，Brostoff，J 和 Kale, D·，Immunology, 17. 1-17. 12 (3rd ed·，Mosby，St. Louis, Mo. , 1993) 〇
[0006] 癌癥有各種各樣，醫(yī)學(xué)文獻中有詳細(xì)描述。實例包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列 腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。隨著總?cè)丝诘睦淆g化，隨著新型癌癥的發(fā)展以及隨著易感人群 (例如感染了艾滋病或過度暴露在陽光下的人）的增長，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。因此，存 在對可用于治療癌癥患者的新方法和組合物的巨大需求。
[0007] 許多類型的癌癥都與新血管形成（一種被稱為血管生成的過程）相關(guān)。參與腫 瘤誘導(dǎo)的血管生成的幾個機制已被闡明。這些機制中最直接的是具有血管生成特性的細(xì) 胞因子的腫瘤細(xì)胞的分泌。這些細(xì)胞因子的例子包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（a、 b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)和TNF-α?？商娲缘兀[瘤細(xì)胞可以通過 蛋白酶的生產(chǎn)和其中存有一些細(xì)胞因子（例如b-FGF)的細(xì)胞外基質(zhì)的隨后破裂而釋放血 管生成肽。血管生成也可以通過炎性細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞）及其血管生成細(xì)胞因子（例 如TNF-a、b-FGF)的后續(xù)釋放而被間接誘發(fā)。
[0008] 淋巴瘤是指在淋巴系統(tǒng)中發(fā)起的癌癥。淋巴瘤的特征在于淋巴細(xì)胞-B淋巴細(xì)胞 和T淋巴細(xì)胞（即B細(xì)胞和T細(xì)胞）的惡性腫瘤。淋巴瘤通常開始于器官（包括但不限于 胃或腸）中的淋巴結(jié)或淋巴組織的集合。在某些情況下，淋巴瘤可涉及骨髓和血液。淋巴 瘤可能從身體的一個部位傳播到其他部位。
[0009] 各種形式的淋巴瘤的治療被描述于，例如美國專利號7, 468, 363(其以引用方式 全部并入本文）。這樣淋巴瘤包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚B細(xì)胞淋 巴瘤、活化的B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL)、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL)、濾泡中 心淋巴瘤、轉(zhuǎn)化型淋巴瘤、中度分化淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、中度淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（ILL)、彌漫 性低分化淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（PDL)、中心細(xì)胞性淋巴瘤、彌漫性小裂細(xì)胞淋巴瘤（DSCCL)、 外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL)、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和套區(qū)淋巴瘤以及低度濾泡性淋巴瘤。
[0010] 對美國男性和女性來說，非霍奇金淋巴瘤（NHL)都是第五個最常見的癌癥，在 2007年估計有63, 190例新病例和18, 660例死亡病例。Jemal A，等人，CA Cancer J Clin 2007 ;57(1) :43-66。NHL發(fā)病的概率隨著年齡的增大而增加以及在過去的十年中，老年人 的NHL發(fā)病率一直穩(wěn)步上升，引起對美國人口的老齡化趨勢的關(guān)注。同上。Clarke C A，等 人，Cancer 2002 ;94 (7): 2015-2023。
[0011] 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL)占非霍奇金淋巴瘤的大約三分之一。雖然一些 DLBCL患者通過傳統(tǒng)的化療被治愈，其余的卻死于該疾病。抗癌藥物可能通過成熟T細(xì)胞和 B細(xì)胞中直接的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)而引起淋巴細(xì)胞的迅速和持久性消耗。參見K. Stahnke.等 人，Blood 2001，98:3066-3073。絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)（ALC)已被證明是濾泡性非霍奇金淋巴 瘤中的一種預(yù)后因子以及最近的結(jié)果表明，診斷中的ALC是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的一 種重要的預(yù)后因子。參見 D. Kim 等人，Journal of Clinical Oncology, 2007ASC0 Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (6 月 20 日補充），2007:8082。
[0012] 白血病指血液形成組織的惡性腫瘤。各種形式的白血病被描述于，例如2002年5 月17日提交的美國專利號7, 393, 862和美國臨時專利申請?zhí)?0/380, 842(其以引用方式 全部被并入本文）。雖然據(jù)說動物的幾種形式的白血病由病毒引起，但是人類白血病的原因 在很大程度上是未知的。The Merck Manual, 944-952 (17th ed. 1999)。轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤通 常通過兩個或多個步驟發(fā)生在單個細(xì)胞中并隨后增殖和克隆擴增。在某些白血病中，已通 過一致的白血病細(xì)胞的形態(tài)和特殊的臨床特征確定特定的染色體易位（例如慢性髓細(xì)胞 性白血病中的9和22易位以及急性早幼粒細(xì)胞白血病中的15和17易位）。急性白血病主 要是未分化的細(xì)胞群而慢性白血病是更成熟的細(xì)胞形態(tài)。
[0013] 急性白血病分為淋巴細(xì)胞（ALL)和非淋巴細(xì)胞（ANLL)類型。The Merck Manual, 946-949 (17th ed. 1999)。它們還可以根據(jù)法國-美國-英國（FAB)分類法基于自 己的形態(tài)和細(xì)胞化學(xué)外觀或根據(jù)自己的類型和分化程度被進一步細(xì)分。使用特定的B細(xì) 胞和T細(xì)胞以及髓抗原單克隆抗體對于分類是最有幫助的。ALL主要是通過實驗室結(jié)果和 骨髓檢查而確立了的一種兒童疾病。ANLL也稱為急性骨髓性白血病或急性骨髓性白血病 (AML)，其發(fā)生在各個年齡段以及是成人中較常見的急性白血病；它通常是與輻射（致病因 子）有關(guān)的形式。
[0014] 慢性白血病被描述為淋巴細(xì)胞性（CLL)或髓細(xì)胞性（CML)白血病。The Merck Manual, 949-952 (17th ed. 1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中成熟淋巴細(xì)胞的 出現(xiàn)。CLL的標(biāo)志是持續(xù)的、絕對的淋巴細(xì)胞增多（>5, 000個/yL)以及骨髓中淋巴細(xì)胞 的增加。大多數(shù)CLL患者也有具有B細(xì)胞特征的淋巴細(xì)胞的克隆擴增。CLL是一種中老年 疾病。在CML中，典型特征是血液、骨髓、肝、脾和其他器官中各個階段分化的粒細(xì)胞的優(yōu) 勢。在診斷時有癥狀的患者中，總的白血細(xì)胞（WBC)計數(shù)通常約為200, 000/yL，但也可達 到1，000, 000/μ L。因為費城染色體的存在，CML的診斷比較容易。
[0015] 除了急性和慢性分類，腫瘤也基于引起前體或外周中此類病癥的細(xì)胞進行分類。 例如，參見美國專利公開號2008/0051379 (其披露內(nèi)容以引用方式全部并入本文）。前體腫 瘤包括ALL和淋巴細(xì)胞性淋巴瘤以及在它們分化成T細(xì)胞或B細(xì)胞前發(fā)生在淋巴細(xì)胞中。 外周腫瘤發(fā)生在淋巴細(xì)胞中時它們已分化為T細(xì)胞或B細(xì)胞。此類外圍腫瘤包括但不限 于B細(xì)胞CLL、B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、 粘膜相關(guān)淋巴組織的結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、毛細(xì)胞 白血病、漿細(xì)胞瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。在超過95%的CLL病例中，克 隆擴增是 B 細(xì)胞譜系的。參見 Cancer: Principles&Practice of Oncology (3rd Edition) (1989) (pp. 1843-1847)。在不到5%的CLL病例中，腫瘤細(xì)胞具有T細(xì)胞表型。但是，盡管 有這些分類，正常血細(xì)胞生成的病理損傷是所有白血病的標(biāo)志。
[0016] 多發(fā)性骨髓瘤（MM)是骨髓中漿細(xì)胞的一種癌癥。通常，漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體并在免疫 功能方面發(fā)揮起關(guān)鍵作用。然而，這些細(xì)胞不受控制的生長導(dǎo)致骨痛和骨折、貧血、感染和 其他并發(fā)癥。多發(fā)性骨髓瘤是第二種最常見的惡性血液疾病，盡管多發(fā)性骨髓瘤的確切原 因仍然不明。多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致血液、尿液和器官中蛋白質(zhì)（包括但不限于M蛋白和其它 免疫球蛋白（抗體）、白蛋白和β-2-微球蛋白）的高水平。M-蛋白是單克隆蛋白質(zhì)的簡 稱，也被稱為副蛋白，其是一種由骨髓瘤漿細(xì)胞產(chǎn)生的特別異常的蛋白，并且可以被發(fā)現(xiàn)于 幾乎所有的多發(fā)性骨髓瘤患者的血液或尿液中。
[0017] 骨骼癥狀（包括骨痛）是多發(fā)性骨髓瘤臨床上最顯著的癥狀之一。惡性漿細(xì)胞 釋放破骨細(xì)胞刺激因子（包括IL-I、IL-6和TNF)，其引起鈣從骨骼浸出，造成溶骨性病變； 高鈣血癥是另一種癥狀。該破骨細(xì)胞刺激因子，也稱為細(xì)胞因子，可能會阻止細(xì)胞凋亡或骨 髓瘤細(xì)胞的死亡。百分之五十的患者在診斷時有影像學(xué)上可檢測到的骨髓瘤相關(guān)的骨骼病 變。多發(fā)性骨髓瘤的其他常見的臨床癥狀包括多神經(jīng)病、貧血、高粘滯、感染和腎功能不全。
[0018] 實體瘤是可能但通常不含有囊腫或液體區(qū)域的異常組織團塊。實體瘤可能是良 性（非癌）或惡性（癌）的。不同類型的實體瘤以形成它們的細(xì)胞的類型命名。實體瘤的 類型的例子包括但不限于惡性黑色素瘤、腎上腺癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺 癌（NSCLC)和未知原發(fā)性癌。通常施用給不同