治療毛發(fā)相關(guān)病癥的方法
【專利說(shuō)明】治療毛發(fā)相關(guān)病癥的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年9月13日提交的U. S. S. N. 61/700, 623的優(yōu)先權(quán)，將該文獻(xiàn)完 整地引入本文參考。
[0003] 背景
[0004] 皮膚及其附屬毛囊結(jié)構(gòu)具有組織化良好的構(gòu)造和極佳的系統(tǒng)，其特征在于調(diào)節(jié)干 細(xì)胞自我更新、增殖、迀移和譜系定型的分子機(jī)制。每個(gè)毛囊由持久部分和動(dòng)態(tài)更新部分組 成，所述持久部分包括皮脂腺和下面的凸起區(qū)，所述更新部分進(jìn)行毛發(fā)生長(zhǎng)初期（活動(dòng)生 長(zhǎng)期）、毛發(fā)生長(zhǎng)中期（重塑期）和最終的毛發(fā)生長(zhǎng)終期（靜止期）循環(huán)?？刂泼抑芷诘?兩個(gè)關(guān)鍵要素是位于毛囊凸起區(qū)中的囊泡干細(xì)胞和構(gòu)成濾泡狀乳頭的專用間質(zhì)細(xì)胞。
[0005] 上皮干細(xì)胞是多能的，產(chǎn)生子代細(xì)胞，其向上迀移以用作用于在傷口修復(fù)期間生 成表皮細(xì)胞的表皮祖細(xì)胞或向下迀移以轉(zhuǎn)化成毛基質(zhì)祖細(xì)胞，從而進(jìn)一步產(chǎn)生毛干。
[0006] 存在幾個(gè)為何毛發(fā)生長(zhǎng)可能遲緩或停止的原因。例如，毛纖維產(chǎn)生可以停止，因?yàn)?基質(zhì)細(xì)胞耗盡了其增殖能力：這推定就在所有新毛發(fā)周期開(kāi)始時(shí)確定基質(zhì)細(xì)胞增殖能力， 并且新的基質(zhì)細(xì)胞對(duì)于整個(gè)生長(zhǎng)期而言不會(huì)生成。
[0007] 干細(xì)胞可以連續(xù)生成新基質(zhì)細(xì)胞。毛纖維的產(chǎn)生可以在干細(xì)胞被指令停止生成新 子代時(shí)停止。
[0008] 被分類為瘢痕或疤痕性禿發(fā)的脫發(fā)的一些類型例如毛發(fā)扁平苔癬、前額纖維化脫 發(fā)、慢性皮膚紅斑狼瘡、毛囊角化病、棘狀脫發(fā)（spinulosa deca Ivans)或毛囊炎性脫發(fā) 是導(dǎo)致凸起區(qū)中的毛囊干細(xì)胞破壞和持久脫發(fā)的病癥。因此，防止毛囊干細(xì)胞破壞以便毛 囊自我再生的基本能力得以保留可以允許患有涉及干細(xì)胞破壞的病癥的患者毛發(fā)再生。因 此，對(duì)于保護(hù)毛囊干細(xì)胞以使毛囊得以保留且能夠再生的有效活性劑存在需求。
[0009] 概述
[0010] 本公開(kāi)提供了對(duì)需要的患者用于增強(qiáng)表皮再生的方法，所述方法包括對(duì)所述 患者局部施用藥學(xué)上可接受的組合物，該組合物包含本文公開(kāi)的化合物（例如N-乙酰 基-3-(4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸）或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接 受的賦形劑。
[0011] 例如，部分涉及治療或改善瘢痕性脫發(fā)的方法，所述方法包括對(duì)有此需要的患者 局部施用包含本文公開(kāi)的化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。例如，本文提供了治療或改善 瘢痕性脫發(fā)的方法，所述方法包括對(duì)有此需要的患者局部施用藥學(xué)上可接受的組合物，該 組合物包含N-乙?；?3-(4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異 構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0012] 本文還關(guān)注用于在哺乳動(dòng)物皮膚脫毛之前保護(hù)毛囊祖細(xì)胞的方法，所述方法包括 使所述細(xì)胞與藥學(xué)上可接受的組合物接觸，該組合物包含本文公開(kāi)的化合物（例如N-乙酰 基-3-(4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸）或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
[0013] 還提供了用于保護(hù)和/或保存包含毛囊祖細(xì)胞的組合物的方法，其中所述方法包 括使所述毛囊祖細(xì)胞與N-乙?；?3-(4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸接觸。
[0014] 還提供了促進(jìn)患者的傷口愈合的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用藥學(xué)上可接 受的組合物，該組合物包含本文公開(kāi)的化合物（例如N-乙酰基-3-(4-氨基苯基）-2-甲氧 基丙酸）或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0015] 附圖簡(jiǎn)述
[0016] 圖1描述實(shí)施例2中所述研宄的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。
[0017] 圖2描述顯示施用N-乙酰基-(R)-(-)-3-(4-氨基苯基）-2_甲氧基丙酸后刺激 K-15-免疫反應(yīng)性的采集的數(shù)據(jù)。
[0018] 圖3顯示K15-陽(yáng)性細(xì)胞的DPAI染色。
[0019] 圖4描述施用N-乙酰基_(R)-(-)-3-(4-氨基苯基）-2_甲氧基丙酸后刺激 K-19-免疫反應(yīng)性的采集的數(shù)據(jù)。
[0020] 圖5顯示K19-陽(yáng)性細(xì)胞的DPAI染色。
[0021] 圖6描述施用N-乙?；?(R)-(-)-3-(4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸后K19陽(yáng)性 細(xì)胞在低和高濃度中的數(shù)量增加的采集的數(shù)據(jù)。
[0022] 圖7描述在第6天時(shí)N-乙?；?(R) - (-) -3- (4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸在 0.1 mM劑量下施用后LDH活性的增加（采集的數(shù)據(jù)）。
[0023] 圖8描述在第6天時(shí)施用高劑量的（ImM)N-乙?；?(R)-(-)-3-(4-氨基苯 基）-2-甲氧基丙酸后毛干伸長(zhǎng)的抑制（采集的數(shù)據(jù)）。
[0024] 圖9描述N-乙?；?(R)-(-)-3-(4-氨基苯基）-2_甲氧基丙酸在不同濃度下的 毛發(fā)生長(zhǎng)中期（采集的數(shù)據(jù)）。
[0025] 圖10描述N-乙?；?(R) - (_) -3- (4-氨基苯基）-2-甲氧基丙酸向毛發(fā)生長(zhǎng)中期 的趨勢(shì)（采集的數(shù)據(jù)，比較每次實(shí)驗(yàn)中每一毛發(fā)周期階段的百分比，η = 5 ;0. 4 = 40% )。
[0026] 詳細(xì)描述
[0027] 現(xiàn)在更具體地描述本公開(kāi)的特征和其它詳細(xì)內(nèi)容。在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，此 處收集了本說(shuō)明書、實(shí)施例和待批權(quán)利要求中使用的一些術(shù)語(yǔ)。這些定義應(yīng)根據(jù)本公開(kāi)的 其余部分解讀并且可以被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。除非另有定義，否則本文使用的全部技 術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。
[0028] 定義
[0029] "治療"包括導(dǎo)致病癥、疾病、障礙等改善的任何作用，例如減輕、減少、調(diào)節(jié)或消 除。
[0030] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"烯基"是指具有至少1個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈烴，例 如2-12、2-10或2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，本文分別稱作C 2X12烯基、C2XJi基和 C2X6條基。不例性條基包括、但不限于乙條基、條丙基、丁條基、戊條基、己條基、丁 ^條基、 戊二條基、己二條基、2_乙基己條基、2_丙基_2_ 丁條基、4_ (2_甲基_3_ 丁條）-戊條基等。
[0031] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指連接在氧上的烷基（-0-烷基-)。示例性烷氧基 包括、但不限于帶有1-12、1-8或1-6個(gè)碳原子的烷基、烯基或炔基的基團(tuán)，本文分別稱作 C1-C12烷氧基、C1-C8烷氧基和C 1-C6烷氧基。示例性烷氧基包括、但不限于甲氧基、乙氧基 等。類似地，示例性"烯氧基"包括、但不限于乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基等。
[0032] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指飽和直鏈或支鏈烴，例如1-12、1-10或1-6個(gè)碳原子 的直鏈或支鏈基團(tuán)，本文分別稱作C 1-C12烷基、C ^Cltl烷基和C ^C6烷基。示例性烷基包括、但 不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲 基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2, 2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、 4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2, 2-二甲基-1- 丁 基、3, 3-二甲基-1- 丁基、2-乙基-1- 丁基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、 己基、庚基、辛基等。在一些實(shí)施方案中，烷基是指C1-C 6烷基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基 是指〇3-〇6環(huán)烷基。
[0033] 在一些實(shí)施方案中，烷基、烯基和炔基可以任選地被至少一個(gè)基團(tuán)取代或打斷，所 述基團(tuán)選自烷?；?、烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰氨基、脒基、氨基、芳基、芳基烷基、疊氮基、 氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲酰基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、 羥基、亞氨基、酮、硝基、磷酸醋、膦酸醋基（phosphonato)、次磷酸醋基（phosphinato)、硫 酸酯、硫化物、磺酰氨基、磺酰基和硫代羰基。
[0034] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是指具有至少1個(gè)碳-碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈烴， 例如2-12、2-8或2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，本文分別稱作C 2-C12炔基、C 2_C8炔基和 C2X6炔基。不例性炔基包括、但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙塊 基、4-甲基-1- 丁炔基、4_丙基_2_戊炔基和4_ 丁基_2_己炔基等。
[0035] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"酰胺"或"酰氨基"是指形式-RaC (0) N (Rb) -、-RaC (0) N (Rb) Rc-、 或-C (0) NRbR。的基團(tuán)，其中R a、Rb和R。各自獨(dú)立地選自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、 芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氫、 羥基、酮和硝基。酰胺可以通過(guò)碳、氮、凡、1??；?^連接至另一個(gè)基團(tuán)。酰胺還