含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶a2抑制劑的藥物組合物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其應(yīng)用，尤其涉及一種含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2 抑制劑的藥物組合物及應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 動脈粥樣硬化（atherosclerosis)是血管硬化性疾病中常見而最重要的一種，病 變主要發(fā)生于主動脈、冠狀動脈和腦動脈，腎動脈和腸系膜動脈亦有發(fā)生。其病理變化累及 動脈血管的內(nèi)膜、內(nèi)膜下及中層。病變部位有脂質(zhì)積聚，并侵入細胞內(nèi)或內(nèi)膜下細胞間隙， 導(dǎo)致平滑肌細胞和結(jié)締組織增生、出血、血栓形成和鈣質(zhì)沉著。由于細胞內(nèi)、外脂質(zhì)積聚明 顯，在動脈內(nèi)膜的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此成為動脈粥樣硬化。發(fā)生粥樣硬化的動脈管壁 增厚變硬，彈性減弱，管腔縮小，所支配器官可發(fā)生缺血性病變。
[0003] 動脈粥樣硬化的發(fā)病機制尚未完全闡明，但已證實粥樣斑塊中的脂質(zhì)主要來源于 血漿。因而，一般認(rèn)為本病的發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂和高血脂癥關(guān)系甚為密切。血脂包括膽 固醇、甘油三酯和磷脂等非水溶性物質(zhì)，這些物質(zhì)與載脂蛋白結(jié)合成復(fù)合物-脂蛋白。脂蛋 白溶解于血漿，并隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運至全身。
[0004] 根據(jù)密度的不同，可將人體血漿中的脂蛋白分為四種主要類型，即乳糜微粒（CM)、 極低密度脂蛋白（VLDL)、低密度脂蛋白（LDL)、高密度脂蛋白（HDL)。人體高血脂癥，主要是 血漿中VLDL和LDL增多，浸入動脈壁，引起動脈粥樣硬化。
[0005] 對動脈粥樣硬化的防治，首先應(yīng)控制飲食，限制熱量攝入，提倡低膽固醇等；避免 促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的危險因素，如吸煙；積極治療相關(guān)疾病，如高血壓、糖尿病等。 關(guān)于抗動脈粥樣硬化的藥物，臨床上使用的仍以調(diào)血脂藥為主。
[0006] 常用藥物如下：
[0007] 1. 3-輕-3甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，包括洛伐他?。↙ovastatin)， 普伐他汀（Pravastatin)，辛伐他?。⊿imvastatin)，阿托伐他汀（Atorvastatin)，氟伐他 ?。‵luvastatin)、美格魯托（Meglutol)等。
[0008] 2.影響膽固醇和甘油三酯代謝藥，包括：氯貝丁酯（Clof ibrate)、非諾貝 特（Fenofibrate)、苯扎貝特（Bezafibrate)、吉非貝齊（Gemfibrozil)、環(huán)丙貝特 (Ciprofibrate)、輕乙茶堿安妥明（又名益多脂，Theofibrate)、利貝特（Lifibrate)、 節(jié)氯貝特（Beclobrate)、氯煙貝特（Ronifibrate)、克利貝特（Clinofibrate)、阿昔莫司 (Acipimox)、煙酸（Nicotinic acid)、煙酸肌醇醋（Inositol nicotinate)、維生素 E 煙酸 醋（Vitamin E Nicotinicate)、普羅布考（Probucol)、亞油酸（linoleic acid)、彈性酶 (Elastase)、夫拉扎勃（Furazabol)、異去氧膽酸（Hyodeoxycholic acid)、右旋甲狀腺素 (Dextrothyroxine)、利撲斯太、核黃素四丁酸醋（Riboflavin tetrabutyrate)、泛硫乙胺 (潘特生，Pantethine)等。
[0009] 3.影響膽固醇吸收藥，包括依折麥布（依澤替米貝，ezetimibe)、考來稀胺、降膽 葡胺 DEAE (Saphadex)、地維稀胺（Divistyramine)、甲亞油酰胺（Melinamide)等。
[0010] 4.多糖類藥物，包括：藻酸雙醋鈉 （polysaccharide sulfate)、硫酸軟骨素 A(Chondroitine Sulfate A)、糖酐醋（Dextran Sulfate Sodium)等。 toon] 大量流行病學(xué)與臨床研宄證實，血脂異常是最重要的心血管疾病危險因素之一。 過去十余年中，國內(nèi)外先后完成了一系列里程碑式的降脂試驗，這些研宄結(jié)果有力論證了 應(yīng)用他汀降膽固醇治療相關(guān)心血管疾病一、二級預(yù)防中的重要意義。
[0012] 積極干預(yù)血脂異常是防治動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要措施，而有效降低 LDL-C與總膽固醇水平則是其核心策略。雖然目前有多種調(diào)脂藥物可供臨床選用，但這些藥 物對血脂譜的影響各異。
[0013] 在臨床實踐中，應(yīng)用初始劑量他汀治療后許多高膽固醇血癥患者仍不能達標(biāo)，此 時可有兩種選擇：即增加他汀劑量或聯(lián)合應(yīng)用其他調(diào)脂藥物。大量臨床研宄表明，他汀劑量 加倍后其降膽固醇作用僅增加6%左右，但與他汀治療相關(guān)的不良反應(yīng)（特別是肝毒性與 肌毒性）卻顯著增加，致使部分患者不能耐受較大劑量的他汀治療。因此，一些患者需要聯(lián) 合用藥方能將LDL-C和總膽固醇控制在目標(biāo)值以下。一般來講，聯(lián)合應(yīng)用他汀與其他調(diào)脂 藥物既有助于進一步降低總膽固醇和LDL-C水平，還可有效治療低HDL-C血癥與高甘油三 酯血癥等混合性血脂異常。
[0014] 例如，他汀類藥物與依折麥布復(fù)方給藥治療粥樣動脈硬化，申請?zhí)枮镻CT/ EP2009/066033的專利申請保護含有辛伐他汀和依折麥布的復(fù)方制劑制備工藝。申請?zhí)枮?PCT/EP2006/006369的專利申請保護辛伐他汀和依折麥布復(fù)方包衣片，包衣層可以有效隔 絕氧氣和空氣中的水分，以防止藥物降解。申請?zhí)枮镻CT/JP2004/019159的專利申請保護 HMG-CoA還原酶抑制劑和依折麥布的組合物。
[0015] 依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合使用，可以針對體內(nèi)兩種膽固醇主要來源-產(chǎn)生和吸 收環(huán)節(jié)，同時發(fā)揮強有力抑制作用，這種聯(lián)合應(yīng)用為降膽固醇治療提供了新的途徑，明顯提 高降LDL-C的達標(biāo)率。
[0016] 對于降低血脂及治療動脈粥樣硬化，科學(xué)家一直在探求新的治療靶點和新的藥物 組合物以求達到更好的治療效果。
[0017] Darapladib是葛蘭素新研發(fā)的一種口服脂蛋白磷脂酶A2(Lp_PLA2)抑制劑。
[0018] Darapladib是研宄人員于1994年首先克隆并描繪出其特征的一種促炎調(diào)脂酶， 它是主要的抗炎動脈粥樣硬化藥物靶點之一。Lp-PLA2可水解LDL中被氧化的磷脂質(zhì)，產(chǎn)生 生物活性物質(zhì)，激活血管壁上的炎癥及促動脈粥樣硬化通路。Lp-PLA2抑制劑可能成為他汀 類輔助藥物的臨床預(yù)期支持這類藥物巨大的銷售預(yù)測。
[0019] 其結(jié)構(gòu)如下：
[0020]
【主權(quán)項】
1. 含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物中脂蛋 白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑和以下成分中的一種或幾種按照重量比為組成：3_羥-3甲戊二 酰輔酶A還原酶抑制劑、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物、影響膽固醇吸收藥物、多糖類降 脂藥物、胃腸道脂肪酶抑制劑或丁苯酞。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物組合物，其特征在 于，脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑和3-羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的重量比為 1 : 6-1 : 10;脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑和影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物的重量比 1 : 1-1 : 10;脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑和影響膽固醇吸收藥物的重量比1 : 5-1 : 20;脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑和多糖類降脂藥物的重量比1 : 1-1 : 3;脂蛋白相關(guān) 性磷脂酶A2抑制劑和丁苯酞的重量比1 : 0.5-1 : 10。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物組合物，其特征在 于，所述3-羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐 他汀、氟伐他汀、美格魯托及其相應(yīng)的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物組合物，其特征在 于，所述影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物選自氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、環(huán) 丙貝特、羥乙茶堿安妥明、利貝特、芐氯貝特、氯煙貝特、克利貝特、阿昔莫司、煙酸、煙酸肌 醇酯、維生素E煙酸酯、普羅布考、亞油酸、彈性酶、夫拉扎勃、異去氧膽酸、右旋甲狀腺素、 利撲斯太、核黃素四丁酸酯或泛硫乙胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物組合物，其特征在 于，所述影響膽固醇吸收藥物為依折麥布、考來烯胺、降膽葡胺DEAE、地維烯胺或甲亞油酰 胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物組合物，其特征在 于，所述多糖類降脂藥物為藻酸雙酯鈉、硫酸軟骨素A或糖酐酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物組合物，其特征在 于，所述胃腸道脂肪酶抑制劑為奧利司他。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物組合物，其特征在 于，所述丁苯酞為消旋丁苯酞、左旋丁苯酞或右旋丁苯酞中的一種。
9. 一種藥物制劑，其含有權(quán)利要求1所述的含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物 組合物與藥學(xué)上可接受的載體；所述制劑為片劑、膠囊、注射液、顆粒劑、緩釋小丸、透皮制 劑、凝膠劑、膜劑、乳劑；所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，選自填充 劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、潤濕劑、色素、香精、溶劑、表面活性劑或矯味 劑中的一種或幾種；所述填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、 微晶纖維素、甘露醇、山梨醇或木糖醇；所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮、 低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉或淀粉；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、 PEG4000、PEG6000或月桂醇硫酸鈉；所述粘合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、乙 基纖維素、聚維酮、淀粉漿、蔗糖、糖粉、膠漿、明膠或聚乙二醇；所述增溶劑選自氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸氫鈉、甲葡胺、L-賴氨酸、L-精氨酸；所述助懸劑選自微粉硅膠、蜂蠟、纖維 素或固態(tài)聚乙二醇；所述潤濕劑選自甘油、吐溫-80、乙氧基氫化蓖麻油或卵磷脂；所述溶 劑選自乙醇、液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、吐溫-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油選自大 豆油、蓖麻油、花生油、調(diào)和油等；所述表面活性劑選自十二烷基苯磺酸鈉、硬脂酸、聚氧乙 烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯等；所述矯味劑選自阿斯巴甜、蔗糖素、香 精、甜菊素、安賽蜜、檸檬酸或糖精鈉。
10.權(quán)利要求1或9所述的藥物組合物或制劑在制備動脈粥樣硬化疾病的藥物中的應(yīng) 用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及含脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑的藥物組合物及應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該藥物組合物由脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2抑制劑和以下成分中的一種或幾種組成：3-羥-3甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物、影響膽固醇吸收藥物、多糖類降脂藥物、胃腸道脂肪酶抑制劑或丁苯酞。本發(fā)明提供的藥物組合物在治療動脈粥樣硬化疾病方面有著出人意料的療效，這是早先降脂藥物所不能實現(xiàn)的。
【IPC分類】A61P9-10, A61K45-06
【公開號】CN104840963
【申請?zhí)枴緾N201510273876
【發(fā)明人】劉福利, 夏麗, 韓思哲, 田普森, 王佩賢, 孫立亞, 劉超, 檀萌
【申請人】河北東康生物科技有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年5月26日