一種艾塞那肽長效緩釋劑在糖尿病中的應(yīng)用及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，具體是艾塞那肽長效緩釋劑在糖尿病中的應(yīng)用及制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] WHO提供的數(shù)據(jù)顯示，糖尿病的發(fā)病率為5%~10%，我國成為世界上糖尿病患者 人數(shù)最多的國家，患病率高達(dá)9. 7%，未來50年內(nèi)糖尿病仍將是中國一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生 問題。
[0003] 艾塞那肽（Exenatide)是人胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)的類似物，由39個氨基酸 組成的多肽，是首個腸降糖素類藥物。
[0004] 艾塞那肽的分子量為：4186. 57 ;分子式為C184H282N5tlO6tlS 15分子結(jié)構(gòu)式為：
[0005]
[0006] 艾塞那肽與人的胰高血糖素（Glucagon)有48 %的同源性，與人的GLP-I有53% 的同源性，
[0007] 胰高血糖素樣肽-1是一種腸促胰島素，能夠刺激胰島β細(xì)胞再生促進(jìn)胰島素分 泌，抑制胰高血糖素的釋放，減慢胃排空速率，抑制食物攝入。其促胰島素分泌作用是根據(jù) 血糖水平進(jìn)行的，故可降低血糖的發(fā)生率。且針對II型糖尿病的一種新型療法，它可以模 仿人體內(nèi)天然的胃腸激素的抗糖尿病反應(yīng)或降低葡萄糖濃度的反應(yīng)，這些反應(yīng)包括在血糖 升高時刺激體內(nèi)產(chǎn)生胰島素，在飯后抑制胰高血糖素的分泌，減慢血液攝取營養(yǎng)的速度和 減少食物攝入量，從而調(diào)節(jié)血糖水平。
[0008] 目前，艾塞那肽制劑有普通注射劑和緩釋制劑。
[0009] 普通注射劑以商品名為百泌達(dá)（Byetta，）為代表的現(xiàn)有情況如下：
[0010] 長春百克生物科技有限公司申報(bào)的《艾塞那肽凍干制劑制備方法》（【申請?zhí)枴?200710055403. 6)，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司申報(bào)的《一種穩(wěn)定的艾塞那肽制劑》（申請 號200710141872.X)，杭州九源基因工程有限公司《含有艾塞那肽的藥物制劑》（【申請?zhí)枴?200710157162. 6)，江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司等申報(bào)的《艾塞那肽的新用途以及針 對新用途的藥物》（【申請?zhí)枴?00910194745. 5)、《艾塞那肽藥用制劑及注射液的制備方法》 (200910194746. X)，杭州九源基因工程有限公司申報(bào)的《含有艾塞那肽的藥物制劑》（申請 號：200810120990. 7)，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院申報(bào)的《含艾塞那肽或其類似物的藥物組合物》 (【申請?zhí)枴?00810242980. 0)，深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司申報(bào)的《一種艾塞那肽的藥用制 劑及其制備方法》（【申請?zhí)枴?01110040615. 3)。上述普通注射劑的用法用量為：皮下注射， 一日兩次。因?yàn)樽⑸溆盟庮l繁，病人用藥順應(yīng)性比較差。
[0011] 緩釋制劑以商品名為BYDURE0N?為代表的現(xiàn)有情況如下：
[0012] 深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司公開的《一種穩(wěn)定的艾塞那肽緩釋微球制劑及制備方 法》（【申請?zhí)枴?01110142532. 5)是以乙交酯丙交酯共聚物等作為材料制備的緩釋微球制 劑，但是有三方面不足：1.沒有針對有機(jī)溶劑揮發(fā)之后的中間體采用清理措施，引起安全 性問題；2.在半成品處理時候未能采用低溫冷凍技術(shù)，艾塞那肽對溫度敏感，會引起主藥 的降解；3.只進(jìn)行了簡單的體外模擬緩釋實(shí)驗(yàn)，為進(jìn)行詳盡的動物體內(nèi)的降糖實(shí)驗(yàn)，制劑 療效不可靠。
[0013] 上海交通大學(xué)公開的《連續(xù)生產(chǎn)艾塞那肽微球的裝置及控制微球釋放速度的方 法》（【申請?zhí)枴?01110397471. 7)公開了擠壓制備艾塞那肽PLGA緩釋微球的方法，但是擠壓 方法產(chǎn)生局部的高溫，會使艾塞那肽的降解，制劑穩(wěn)定性差。
[0014] 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)公開的《艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法和應(yīng) 用》（【申請?zhí)枴?00910057893. 2)提出了一種制備微球制劑，有兩點(diǎn)不足：1.但是制劑沒有包 封率、粒徑等參數(shù)證明優(yōu)良性；2.沒有具體的動物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明緩釋周期。
[0015] 段明華公開的《艾塞那肽緩釋制劑的制備工藝研究》（【申請?zhí)枴?01010507154. 1) 提出熱熔擠出技術(shù)制備緩釋制劑，同樣存在會是艾塞那肽高溫降解，從而影響療效。
[0016] 其他還有陳亭亭等人公開艾塞那肽脂質(zhì)體的其制備方法也存在療效不確切、成本 商等不足。
[0017] 上述緩釋制劑的用法用量為：皮下注射，一周一次。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 為了克服現(xiàn)有的艾塞那肽制劑用藥周期短、用藥順應(yīng)性差、療效不確切等不足，本 發(fā)明提供一種艾塞那肽長效緩釋劑在糖尿病中的應(yīng)用及制備方法。
[0019] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的方案是：采用復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法（W / 0 / W)制 備艾塞那肽長效緩釋劑，如下：
[0020] 稱取一定量的艾塞那肽和內(nèi)核物質(zhì)A溶解與水，形成內(nèi)水相；
[0021] 取有機(jī)物質(zhì)溶解于有機(jī)相中形成內(nèi)有機(jī)相；
[0022] 將內(nèi)水相和內(nèi)有機(jī)相混合，通過特殊攪拌方式制備成W / 0初乳；
[0023] 稱取一定量的外核物質(zhì)B溶解于水，形成外水相；
[0024] 將初乳加入到外水相中，通過特殊攪拌方式制備成W / 0 / W復(fù)乳；
[0025] 將W / 0 / W復(fù)乳轉(zhuǎn)移到溶液C中，通過特殊方法①除去其中的有機(jī)相，得到前體 目標(biāo)物；
[0026] 將前體目標(biāo)物加入洗滌水相中洗滌，通過特殊方法②，即可得到目標(biāo)物。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明所述：
[0028] 本發(fā)明的技術(shù)方案中一定量的艾塞那肽是指載藥量0. 1%~10%的艾塞那肽；
[0029] 本發(fā)明的技術(shù)方案為類球狀長效緩釋劑制劑，如圖1結(jié)構(gòu)，圖1表示通過適于制備 本發(fā)明藥物組合物的斷面圖示結(jié)構(gòu)。
[0030] 中內(nèi)核物質(zhì)A是指能溶于水的天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子 材料等，在此，能溶于水是指包含常溫、加熱、調(diào)節(jié)PH值、照射光或者攪拌、超聲、均質(zhì)、振搖 等方式促使內(nèi)核物質(zhì)A溶解于內(nèi)水相或與內(nèi)水相形成均一體。并且配置成的內(nèi)水相中內(nèi)核 物質(zhì)A的濃度為1 %~40%，優(yōu)選5%~30%。
[0031] 所述天然高分子材料包含但不局限于精制淀粉、明膠、卡拉膠、印度膠、海藻酸鹽、 殼聚糖、人或牛血清蛋白、玉米蛋白、雞蛋白、酪蛋白等；
[0032] 所述半合成高分子材料包含但不局限于羧甲基纖維素鹽類、鄰苯二甲酸醋酸纖維 素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及聚氧乙烯類化合物、聚乙二醇類化合物、聚三梨醇 類等；
[0033] 所述合成高分子材料包含但不局限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乳 酸/乙醇酸共聚物（PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚丙烯酸酯等。
[0034] 本發(fā)明的技術(shù)方案中取有機(jī)物質(zhì)溶解于有機(jī)相中形成內(nèi)有機(jī)相中是指：
[0035] 所述有機(jī)物質(zhì)是指能溶于有機(jī)相的天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高 分子材料等；
[0036] 所述天然高分子材料包含但不局限于硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、單雙甘油酯、黃 錯、白錯、石錯等；
[0037] 所述半合成高分子材料包含但不局限于短鏈脂肪酸甘油三酯、中鏈脂肪酸甘油三 酯、長鏈脂肪酸甘油三酯、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素等；
[0038] 所述合成高分子材料包含但不局限于聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸 共聚物（PLGA)、聚乳酸羥基乙醇、聚丙烯酸酯等。
[0039] 所述有機(jī)相是指有機(jī)溶劑類，包括：芳香烴類：甲苯、二甲苯等；脂肪烴類：戊烷、 己烷、辛烷等；脂環(huán)烴類：環(huán)己烷、環(huán)己酮、甲苯環(huán)己酮等；鹵化烴類：氯苯、二氯苯、二氯甲 烷等；鹵代烴類：一氯甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷；醇類：甲醇、乙醇、異丙醇等；醚類：乙醚、 環(huán)氧丙烷等；酯類：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯等；酮類：丙酮、甲基丁酮、甲基異丁酮 等；二醇衍生物：乙二醇甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚等。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案中將內(nèi)水相和內(nèi)有機(jī)相混合，通過特殊攪拌方式制備成 W / 0初乳是指：
[0041] 所述通過特殊的攪拌方式是指包含但不局限于攪拌、剪切、均質(zhì)、超聲、震蕩等使 內(nèi)水相和內(nèi)有機(jī)相混合的方式。
[0042] 本發(fā)明的技術(shù)方案中稱取一定量的外核物質(zhì)B溶解與水是指：
[0043] 所述外核物質(zhì)B是指能溶于水的天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分 子材料等，在此，能溶于水是指包含常溫、加熱、調(diào)節(jié)PH值、照射光或者攪拌、超聲、均質(zhì)、振 搖等方式促使外核物質(zhì)B溶解于外水相或與外水相形成均一體。并且配置成的內(nèi)水相中內(nèi) 核物質(zhì)A的濃度為0. 5%~10%，優(yōu)選1 %~6%。
[0044] 所述天然高分子材料包含但不局限于精制淀粉、明膠、卡拉膠、印度膠、海藻酸鹽、 殼聚糖、人或牛血清蛋白、玉米蛋白、雞蛋白、酪蛋白等；
[0045] 所述半合成高分子材料包含但不局限于羧甲基纖維素鹽類、鄰苯二甲酸醋酸纖維