一種兒童型頭孢唑肟鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種兒童型頭孢唑肟鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢唑肟鈉，化學(xué)名稱為:(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基一 4 一噻唑基)一 2 —甲氧亞氨基乙酰胺基]-8-氧代-5-硫雜-1-氨雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，中文別名:去甲噻肟頭孢菌素，頭孢甲噻肟，安普西林，安保速靈。
[0003]該品為半合成的第三代頭孢菌素，抗菌譜較廣，與頭孢噻肟相似。對(duì)一些革蘭陽性菌有中度的抗菌作用，對(duì)革蘭陰性菌的作用強(qiáng)，抗菌譜包括:金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌及腸細(xì)菌屬等。耐第一代頭孢菌素和慶大霉素的一些革蘭陰性菌可對(duì)該品敏感。但糞鏈球菌和耐甲氧西林的葡萄球菌對(duì)該品不敏感。主要用于敏感細(xì)菌所致敗血癥，呼吸系統(tǒng)感染，泌尿及生殖系統(tǒng)感染，胸膜炎，腹膜炎，膽囊炎，宮腔感染，附件炎，腦膜炎，創(chuàng)傷和燒傷等繼發(fā)感染。由于該品系從腎臟排泄，對(duì)腎盂腎炎及尿路感染療效尤為顯著。
[0004]注射用頭孢唑肟鈉粉針劑已廣泛應(yīng)用于臨床，是目前應(yīng)用最廣泛的抗生素藥物之一，其制劑都是由頭孢唑肟鈉原料無菌分裝制得，大多數(shù)頭孢唑肟鈉原料存在純度不高，溶解后澄明度差，水溶液中穩(wěn)定性差，副作用較大等問題。因而，嚴(yán)重影響了頭孢唑肟鈉臨床應(yīng)用安全。
[0005]中國(guó)專利CN101348492公開了制備高純度頭孢唑肟鈉的方法，將頭孢唑肟鈉在水中轉(zhuǎn)化為頭孢唑肟酸，用有機(jī)試劑萃取得到頭孢唑肟酸粗品，過氧化鋁層析柱，除去所得流動(dòng)相中的溶劑，加入低級(jí)醇溶解，加堿提取產(chǎn)品，該方法有機(jī)萃取效果有限，且用到氧化鋁層析柱，還要使用大量的洗脫劑，成本高，污染環(huán)境，操作復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]兒童身體各方面仍處于生長(zhǎng)階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會(huì)表現(xiàn)得尤為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用頭孢唑肟鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0007]由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對(duì)兒童的傷害是很難恢復(fù)的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對(duì)酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4?1/2。
[0008]針對(duì)兒童的生理特點(diǎn)，減少頭孢唑肟鈉在使用中可能的臨床風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)明了一種能符合兒童階段生理特點(diǎn)的兒童型頭孢唑肟鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與頭孢唑西鈉組合應(yīng)用包裝。
[0009]臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應(yīng)用，并沒有頭孢唑肟鈉和低鈉的載體輸液藥物組合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場(chǎng)上和醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的是提供一種兒童型頭孢唑肟鈉藥物組合物即頭孢唑肟鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種頭孢唑肟鈉制備方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點(diǎn)。
[0011]本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0012]一種兒童型頭孢唑肟鈉與低鈉載體藥物組合物，為頭孢唑肟鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液或頭孢唑肟鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0013]優(yōu)選地，該頭孢唑肟鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0014]頭孢唑肟鈉0.25-1.0g ;
[0015]葡萄糖5_9g ；
[0016]氯化鈉0.1-0.2g;
[0017]氯化鉀0.1-0.2g;
[0018]加水至100mL。
[0019]優(yōu)選地，該頭孢唑肟鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0020]頭孢唑肟鈉0.25-1.0g ；
[0021]葡萄糖5_9g;
[0022]氯化鈉0.1-0.2g ；
[0023]加水至100mL。
[0024]優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0025]優(yōu)選地，該頭孢唑肟鈉通過以下步驟制備得到:
[0026](I)將頭孢唑肟鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0027](2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0028](3)液固分離，固體融化后，緩慢滴加乙醇，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到頭孢唑肟鈉成品。
[0029]優(yōu)選地，步驟(I)中，頭孢唑肟溶液濃度不超過0.3g/ml。
[0030]優(yōu)選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0031]優(yōu)選地，步驟⑵中，所述萃取劑與步驟(I)中水的體積比為1:100?200。
[0032]優(yōu)選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點(diǎn)。
[0033]優(yōu)選地，步驟(2)中，冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。
[0034]上述技術(shù)方案具有如下有益效果:冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了頭孢唑肟鈉中的有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時(shí)水凝固成冰的過程中，由于有機(jī)雜質(zhì)在冰中被擠出，進(jìn)一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)含量；通過該制備方法制得的鹽酸頭孢甲肟相對(duì)于傳統(tǒng)工藝，具有雜質(zhì)少、純度高等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，采用了頭孢唑肟鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對(duì)于二者的配伍混合使用，簡(jiǎn)化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險(xiǎn)，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0035]下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】:
[0036]實(shí)施例1
[0037](I)稱取頭孢唑肟鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0038](2)攪拌下向上述濾液中加入1ml氯仿，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0039](3)液固分離，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，約I小時(shí)滴加5000ml乙醇，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，無菌分裝，得到頭孢唑肟鈉成品。最大單雜 0.13%，總雜 0.23%。
[0040]實(shí)施例2
[0041](I)稱取頭孢唑肟粗品100g，加水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0042](2)攪拌下向上述濾液中加入1ml氯仿，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，