人參在制備預(yù)防和/或治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病藥物的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及人參的新用途，特別是人參提取物的新用途，即在制備預(yù)防和/或治 療抗小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病藥物方面的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia)的異常激活在多發(fā)性硬化等疾病中都發(fā)揮重要作用，是 上述疾病病理發(fā)展過程中造成神經(jīng)損傷的主要病因之一。在病理狀態(tài)下，微環(huán)境的微小變 化即可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以上調(diào)許多神經(jīng)毒性因子的分泌水平，如一 氧化氮（N0)、活性氧簇（R0S)和類花生酸類（如前列腺素E2)等，從而導(dǎo)致繼發(fā)性腦損害。 因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，可以有效防治、多發(fā)性硬化等疾病。
[0003] 人參主要成分包括30余種人參皂甙、少量揮發(fā)油、有機(jī)酸及酯類等。其中人參 皂甙可以分為三組，即齊墩果酸組、原人參二醇組和原人參三醇組，分別稱為人參皂甙 (Ginsenoside)-RX(注：X = 0、al、a2、a3、bl、b2、b3、c、d、e、f、gl、g2、g3、hl、h2、h3、sl、 s2),尚有假人參阜戒（Pseudoginsenoside saponin)Fll等。阜戒為人參生理活性的物質(zhì) 基礎(chǔ)。原人參二醇（Protopanaxadiol)和原人參三醇（Protopanaxatriol)是人參阜戒中 的原存在形式，在分離甙元時，由于稀酸的作用，分子側(cè)鏈部分的羥基和烯鍵環(huán)合而成人參 二醇（Panaxadiol)和人參三醇（Panaxatriol)，人參二醇和人參三醇均是三萜類化合物。
[0004] 人參具有大補(bǔ)元?dú)?，?fù)脈固脫，補(bǔ)脾益肺，生津止渴，安神益智的功效。主治：勞傷 虛損、食少、倦怠、反胃吐食、大便滑泄、虛咳喘促、自汗暴脫、驚悸、健忘、眩暈頭痛、陽瘺、尿 頻、消渴、婦女崩漏、小兒慢驚及久虛不復(fù)，一切氣血津液不足之癥。
[0005] 已知人參具有以下功效：能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮過程和抑制過程的平衡、提高 機(jī)體的適應(yīng)性、對多種動物的心臟均有先興奮后抑制、對心肌有保護(hù)作用、在正?；蚋哐獕?狀態(tài)下人參有降低血壓的作用、對骨髓的造血功能有保護(hù)和刺激作用、具有抑制血小板聚 集的作用、抗休克作用、能增加肝臟代謝各物質(zhì)的酶活性，使肝臟的解毒能力增強(qiáng)、有降血 糖作用，可用于糖尿病的治療。
[0006] 人參臨床使用主要以全成分制備成制劑。但其單體成分人參特別是人參皂甙Rb2 能改善血脂，降低血中膽固醇、甘油三酯、升高血清高密度脂蛋白膽固醇，降低動脈硬化指 數(shù)，對于高脂血癥、血栓癥和動脈硬化有治療價值。
[0007] 人參中的人參皂苷Rh2、人參皂苷Rhl、人參皂苷Rg3和人參皂苷Rg5都有一定的 抗腫瘤活性。人參皂苷Rh2是人參中抗腫瘤功效最好的成分。
[0008] 人參皂苷Rgl對蛋白質(zhì)或脂質(zhì)的生物合成作用與對DNA的生物合成的作用有大致 相同傾向，能減少酰膽堿引起的豚鼠離體子宮的收縮，對大鼠有減慢心率和雙向性血壓作 用（先升后降），有舒張動物血管和抗疲勞作用。
[0009] 人參皂苷Re能抑制中樞神經(jīng)，促進(jìn)DNA，RNA合成；具有升高血漿皮質(zhì)酮的作用， 擴(kuò)張血管；能減少乙酰膽堿引起的豚鼠離體子宮的收縮；對大鼠有減慢心率和雙相性血壓 (先升后降）作用；對貓的行為和腦電圖顯示中等的抑制；有抗疲勞作用。
[0010] 人參皂苷Rbl對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、泌 尿生殖系統(tǒng)有廣泛的作用，從而可提高人體力、智力的活動能力，增強(qiáng)機(jī)體對有害刺激的非 特異性抵抗力。
[0011] 人參皂苷 Rd(Ginsenoside Rd，分子量：947. 12,分子式：C48H82018, CAS 號： 52705-93-8)。從五加科植物人參[Panax ginseng C.A.Mey er(P.schinseng Nees)] 或三七[Panax Notoginseng(Burk. )F. H. Chen]等的根、花蕾、葉、蘆頭、莖或萌蘆科 (Cucurbifaceae)絞股藍(lán)[Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Mak.]的葉中提取得到，以 三七含量最為豐富。人參皂苷Rd易溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚、苯。文獻(xiàn)報(bào)道，人參皂 苷Rd具有防治中風(fēng)（藥學(xué)學(xué)報(bào)，2005,40 (12) : 1144-1146)、血栓形成（中國藥理學(xué)通報(bào)， 2005，11 :1400-1401)等心腦血管疾病的作用。
[0012]
[0013] 但目前沒有文獻(xiàn)報(bào)道人參或人參提取物可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的免疫毒性，亦沒 有報(bào)道公開人參或人參提取物能防治肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、艾滋病相關(guān)癡呆、瘋牛病 等疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的是提供人參在制備預(yù)防和/或治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病藥物的新 用途；
[0015] 本發(fā)明的另一目的是提供人參提取物在制備預(yù)防和/或治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾 病藥物的新用途；
[0016] 本發(fā)明的另一目的是提供用于制備預(yù)防和/或治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病藥物的 人參提取物的制備方法。
[0017] 本發(fā)明的目的是通過下列的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0018] 本發(fā)明原料來源：人參為五加科植物Panax ginseng C. A. Mey.的干燥根。
[0019] 發(fā)明人在研宄小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病的治療過程中發(fā)現(xiàn)，人參及人參提取物能減少 活化小膠質(zhì)細(xì)胞N0等細(xì)胞毒性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，從而 為人參及人參提取物應(yīng)用于活化小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的腦部炎癥相關(guān) 疾病，如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、艾滋病相關(guān)癡呆、瘋牛病等疾病的防治提供了直接有力 的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論基礎(chǔ)，既有很強(qiáng)的科學(xué)性和創(chuàng)新性，又有很高的開發(fā)應(yīng)用價值。
[0020] 因此，本發(fā)明所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病包括多發(fā)性硬化、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化 癥、艾滋病癡呆癥、瘋牛病。
[0021] 本發(fā)明采用獨(dú)特提取、純化工藝所得人參提取物，控制提取物中人參皂苷Rd含量 不低于50%，用此人參提取物制備的藥物，預(yù)防和/或治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病效果更顯 著。
[0022] 本發(fā)明藥物臨床應(yīng)用時，服用量最佳治療效果為每日劑量以人參皂苷Rd計(jì)為1~ 100mg/kg 體重。
[0023] 本發(fā)明還提供人參提取物與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體配合制成在制備治療和/或 預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病藥物方面的新用途。人參提取物配合醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體和藥 用輔料按照藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)方法制備為口服、注射或粘膜給藥，可以制成片劑、膠囊、粉劑、顆 粒、錠劑等劑型。
[0024] 本發(fā)明專利臨床應(yīng)用的安全性較高，在治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病的藥物治療中不 失為一種好藥，其拓寬了治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病的新方法，同時為患者解決了現(xiàn)有技術(shù) 治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病時出現(xiàn)的不良反應(yīng)。
[0025] 因此，申請人提供人參及人參提取物制備預(yù)防和/或治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病藥 物方面的新用途。特別是人參醇提物制備預(yù)防和/或治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病藥物方面的 新用途。
[0026] 本發(fā)明還公開了預(yù)防和/或治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)疾病藥物所用人參提取物的制 備方法，包括以下步驟：
[0027] 1)取人參藥材加水或體積百分比濃度為25~96%的乙醇提取，將提取液回收乙 醇，得人參提取液；
[0028] 2)人參提取液脫脂后，經(jīng)D型大孔樹脂純化后，濃縮，減壓干燥，制成干燥品；
[0029] 3)干燥品加體積百分比濃度為95. 0%以上的乙醇溶解，濾去不溶物，然后經(jīng)過單 分散聚合硅膠層析柱吸附洗脫純化，用紫外檢測器在線檢測洗脫液紫外吸光度，檢測波長 為203nm，收集主含人參皂苷Rd的洗脫液，回收溶媒并濃縮、減壓干燥，即得。
[0030] 優(yōu)選地，步驟1)中所得人參提取液含固形物5 - 25%。
[0031] 優(yōu)選地，步驟2)經(jīng)D型大孔樹脂純化時，用水：95%乙醇按梯度洗脫法洗去除Rd 外的人參三