腫瘤溶解綜合征的治療藥和預(yù)防藥的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有式(I)所示的2-苯基噻唑化合物或它們的可藥用鹽作為有效成 分的腫瘤溶解綜合征的治療藥和預(yù)防藥。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤溶解綜合征(腫瘍?nèi)诮獍Y候群)(Tumor Lysis Syndrome,以下有時(shí)稱為 "TLS"。)是通過導(dǎo)入化學(xué)療法或放射療法等導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡時(shí)或者腫瘤自然崩壞時(shí),因 細(xì)胞組成物質(zhì)大量并且急劇地釋放到血液中而產(chǎn)生的代謝障礙。腫瘤細(xì)胞急劇死亡時(shí),核 酸、蛋白質(zhì)、鐘、憐等一下流入血液中,結(jié)果引起尚尿酸血癥、尚鐘血癥、尚憐血癥、低1?血 癥、尿毒癥等。腫瘤溶解綜合征也叫腫瘤崩壞綜合征或腫瘤溶解綜合征(腫瘍?nèi)芙獍Y候 群)。
[0003] 其中,高尿酸血癥是因細(xì)胞的核酸等中所包含的嘌呤物被黃嘌呤氧化酶代謝,經(jīng) 次黃嘌呤、黃嘌呤產(chǎn)生尿酸而形成的,由于體內(nèi)超過溶解界限的高濃度尿酸鹽在腎臟或尿 道中結(jié)晶沉淀引起腎功能障礙,進(jìn)而引起急性尿酸性腎病、即急性腎衰竭,甚至是導(dǎo)致死 亡。由于癥狀通常是在治療開始后的12~72小時(shí)發(fā)現(xiàn),因此必須對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng) 價(jià),將其分為高風(fēng)險(xiǎn)、中間風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)組,采取充分的預(yù)防策略并進(jìn)行詳細(xì)監(jiān)測(cè)的同時(shí), 在發(fā)病時(shí)早期就進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?br>[0004] 對(duì)于腫瘤溶解綜合征發(fā)病可能性高的患者,為了預(yù)防急性尿酸性腎病,通過預(yù)先 充分的補(bǔ)液來確保尿量,尿?yàn)樗嵝詴r(shí),容易形成結(jié)晶,因此要謀求使尿成堿性。為了降低尿 酸值,目前實(shí)施通過黃嘌呤氧化酶抑制藥別嘌呤醇來抑制尿酸產(chǎn)生、或通過尿酸氧化酶拉 布立酶使尿酸分解的治療法。黃嘌呤氧化酶抑制藥是作為痛風(fēng)和高尿酸血癥的治療藥在臨 床上使用。
[0005] 但是,已知黃嘌呤氧化酶抑制藥別嘌呤醇的作用機(jī)理是抑制尿酸的生成,因此在 尿酸值已經(jīng)高的情況下是無效的。另外,別嘌呤醇需要數(shù)日才能發(fā)揮降低尿酸值的效果,因 此預(yù)防性地使用時(shí),有時(shí)必須推遲開始使腫瘤崩壞的化學(xué)療法(非專利文獻(xiàn)1)。別嘌呤醇抑 制黃嘌呤氧化酶的結(jié)果有可能引起尿中黃嘌呤的濃度上升或使黃嘌呤在尿道中沉淀,從而 引發(fā)急性阻塞性尿道障礙(非專利文獻(xiàn)1)。由于存在這些限制,目前別嘌呤醇在腫瘤溶解 綜合征中間風(fēng)險(xiǎn)病例中,是在進(jìn)行充分的輸液確保尿量、開始化學(xué)療法之前12小時(shí)以上預(yù) 防性地使用(非專利文獻(xiàn)2)。推薦的別嘌呤醇的用法用量是50~100 mg/m2、或10 mg/kg/ 天每8小時(shí)分開給藥(非專利文獻(xiàn)1)。
[0006] 另一方面,近年來,在腫瘤溶解綜合征的治療或預(yù)防中,具有分解血中尿酸的作用 的基因重組尿酸氧化酶藥物拉布立酶顯示了有用性(非專利文獻(xiàn)3),但是其有時(shí)導(dǎo)致過敏 癥或溶血性貧血、高鐵血紅蛋白癥,因此必須注意。另外,由于在被給藥患者的體內(nèi)產(chǎn)生抗 體,因此給藥次數(shù)有限制;與低分子藥物相比其制備成本高,價(jià)格高,因此不多用,只要推薦 在腫瘤溶解綜合征高風(fēng)險(xiǎn)患者中使用(非專利文獻(xiàn)1)。對(duì)于中間風(fēng)險(xiǎn)病例,在已經(jīng)存在高尿 酸血癥、或在化學(xué)療法中發(fā)生了高尿酸血癥等情況下,風(fēng)險(xiǎn)提高時(shí),推薦治療性地給與拉布 立酶(非專利文獻(xiàn)2)。
[0007] 本發(fā)明中使用的2_[3_氰基-4- (2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸 (通用名:非布司他(Febuxostat))已知具有通過黃嗓呤氧化酶抑制作用而使尿酸值降低的 作用,給藥量與有效性的關(guān)系已經(jīng)被研宄,并明確了其作為高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療藥(非 專利文獻(xiàn)4~6)。非布司他與別嘌呤醇同樣是黃嘌呤氧化酶抑制藥。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) I: Journal of Clinical 0ncology、vol. 26、No. 16、2008、2767-2778 非專利文獻(xiàn)2:小児白血病?磷,腫?診療力F 7 〇 2011年版 非專利文獻(xiàn) 3: Journal of Clinical 0ncology、vol.l9、No. 3、2001、697_704 非專利文獻(xiàn) 4: Journal of Clinical Rheumatology、vol.l7、No. 4、2011、S35_S43 非專利文獻(xiàn) 5: Journal of Clinical Rheumatology、vol.l7、No. 4、2011、S44_S49 非專利文獻(xiàn) 6: Journal of Clinical Rheumatology、vol. 17、No. 4、2011、S50_S56〇
[0009] 發(fā)明概要 發(fā)明所要解決的課題 本發(fā)明的目的在于提供腫瘤溶解綜合征的新型治療藥或預(yù)防藥。
[0010] 解決課題的技術(shù)手段 本申請(qǐng)發(fā)明人對(duì)由于腫瘤溶解已經(jīng)呈現(xiàn)高尿酸血癥的高風(fēng)險(xiǎn)患者施用本發(fā)明的化合 物,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血中尿酸值大幅降低,同時(shí)腎功能也大幅得到改善。
[0011] 另外,本申請(qǐng)發(fā)明人對(duì)腫瘤溶解綜合征的低~中間風(fēng)險(xiǎn)造血器官腫瘤患者以低用 量預(yù)防性地施用本發(fā)明的化合物后,對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)施了化學(xué)療法,結(jié)果發(fā)現(xiàn)全部病例的血 中尿酸值均維持或降低到正常范圍(7. 5mg/dL以下)內(nèi),腎功能也得到改善。進(jìn)一步地,在 這些患者中,特別是白細(xì)胞數(shù)(WBC)高的重癥患者中,還發(fā)現(xiàn)了尿中尿酸排泄量大幅降低的 作用。
[0012] 即、本發(fā)明如下所述。
[0013] (1)腫瘤溶解綜合征的治療藥或預(yù)防藥,其含有下述式(I)所示的2-苯基噻唑化 合物或它們的可藥用鹽作為有效成分:
[化1] (式中,
R1表示C C8烷氧基、嗎啉代、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基, R2表示硝基或氰基, X表不幾基或C2~C 7烷氧基幾基, Y表不氫原子或Ci~C 6烷基。)。
[0014] (2) (1)中所述的治療藥或預(yù)防藥,其中腫瘤溶解綜合征是高風(fēng)險(xiǎn)患者的腫瘤溶解 綜合征。
[0015] (3)(1)中所述的治療藥或預(yù)防藥,其中腫瘤溶解綜合征是中間風(fēng)險(xiǎn)患者的腫瘤溶 解綜合征。
[0016] (4)(1)中所述的治療藥或預(yù)防藥,其中腫瘤溶解綜合征是低風(fēng)險(xiǎn)患者的腫瘤溶解 綜合征。
[0017] (5) (1)~(4)中任意一項(xiàng)所述的治療藥或預(yù)防藥,其特征在于,腫瘤溶解綜合征 引起了針對(duì)惡性腫瘤的化學(xué)療法或放射療法所伴隨的高尿酸血癥。
[0018] (6) (1)~(4)中任意一項(xiàng)所述的治療藥或預(yù)防藥,其中腫瘤溶解綜合征不是由于 抗腫瘤治療而發(fā)病,是發(fā)現(xiàn)了高尿酸血癥和腎功能降低的腫瘤溶解綜合征。
[0019] (7) (1)~(6)中任意一項(xiàng)所述的治療藥或預(yù)防藥,其中腫瘤溶解綜合征是在實(shí)施 抗腫瘤治療前呈現(xiàn)了高尿酸血癥的腫瘤溶解綜合征。
[0020] (8) (1)~(7)中任意一項(xiàng)所述的治療藥或預(yù)防藥,其中腫瘤溶解綜合征是在實(shí)施 抗腫瘤治療前腎功能降低了的腫瘤溶解綜合征。
[0021] (9) (1)~(8)中任意一項(xiàng)所述的治療藥或預(yù)防藥,其特征在于,式(I)所示的 2-苯基噻挫化合物或它們的可藥用鹽以1天0. 5~1000 mg、l~7天/周給藥。
[0022] (10) (1)~(9)中任意一項(xiàng)所述的治療藥或預(yù)防藥,其在實(shí)施抗腫瘤治療后可以 將血中尿酸值降低到正常值范圍或者維持在正常值的范圍。
[0023] ( 11)( 1)~(10)中任意一項(xiàng)所述的治療藥或預(yù)防藥,其在實(shí)施抗腫瘤治療后,與 開始抗腫瘤治療前相比可以改善腎功能或者維持其正常。
[0024] (12) (1)~(11)中任意一項(xiàng)所述的治療藥或預(yù)防藥,其在實(shí)施抗腫瘤治療后可以 將尿中尿酸排泄量降低到正常值的范圍或者維持在正常值的范圍。
[0025] (13) (1)~(12)中任意一項(xiàng)所述的治療藥或預(yù)防藥,其中上述式(I)所示的2-苯 基噻唑化合物是2- [3-氰基-4- (2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸或其可藥 用鹽。
[0026] 發(fā)明效果 本發(fā)明通過施用式(I)所示的2-苯基噻唑化合物或它們的可藥用鹽可以治療或預(yù)防 腫瘤溶解綜合征。
[0027] 另外,本發(fā)明的化合物由于可以充分降低血中尿酸值,因此不限于作為針對(duì)中間 風(fēng)險(xiǎn)患者、高風(fēng)險(xiǎn)患者的腫瘤溶解綜合征的治療藥,也可以作為預(yù)防藥施用。
[0028] 進(jìn)一步地,本發(fā)明不僅充分降低血中尿酸值或維持其在正常范圍內(nèi),還可以降低 尿中尿酸排泄量或維持其在正常范圍內(nèi),因此可以改善腎功能或預(yù)防其惡化。