包括n-[3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基]-6-[5({[2-(甲基磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種包括N-[3-氯-4-(3-氟芐氧基）苯基]-6-[5 ({[2-(甲基磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或溶 解化鹽的藥物組合物，以及該藥物組合物的制備方法。
【背景技術】
[0002] 根據(jù)世衛(wèi)組織（WHO)給出的國際非專利名稱（International Non-proprietary Name，INN)，在下文中將N-[3-氯-4-(3-氟芐氧基）苯基]-6-[5 ({[2-(甲基磺?；┮?基]氨基}甲基）-2_呋喃基]喹挫啉-4-胺稱作拉帕替尼（Iapatinib)。已表明，二甲苯 磺酸拉帕替尼一水合物起到某些表皮生長因子受體例如ErbB-I和ErbB-2的細胞內(nèi)酪氨酸 激酶結(jié)構(gòu)域的抑制劑的作用，目前用于腫瘤中過量表達ErbB-2的乳腺癌患者的治療。
[0003] WO 2006/113649公開了包括例如拉帕替尼或其鹽或溶劑化物的活性成分和粘合 劑，以及可選擇的崩解劑和潤滑劑的口服藥物組合物。
[0004] WO 2010/023187公開了包括拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽作為藥物活性成分 的藥物組合物，其中所述藥物活性成分，基于所述組合物總重量，以大于60wt%的量存在。
[0005] WO 2010/023188公開了包括拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，其中 單位劑量的所述組合物含有以游離堿計1200_1300mg的活性藥物成分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術的組合物相比較，包括拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或 溶劑化物或溶劑化鹽、至少一種粘合劑、至少一種崩解劑、至少一種潤滑劑和至少一種填料 (filler，填充劑）的藥物組合物，其中所述填料包括其量相對于所述藥物組合物的重量為 10-30wt%的微晶纖維素，涉及多種優(yōu)勢。具體地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以有效的成 本和時間的方式來制備，特別是，可以在關于片劑重量和片劑外觀方面不產(chǎn)生大量缺陷產(chǎn) 品的情況下高速進行大規(guī)模生產(chǎn)，由此，藥物組合物表現(xiàn)出預期的溶解行為。
【具體實施方式】
[0007] 拉帕替尼及其藥學上可接受的鹽溶劑化物和溶劑化鹽可以如WO 99/35146和WO 02/02552中所述來制備。
[0008] 在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶 劑化鹽優(yōu)選以相對于所述藥物組合物的重量為30-60wt%的量、更優(yōu)選以相對于所述藥物 組合物的重量為40-60wt%的量存在。
[0009] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有250mg、500mg、750mg、1000 mg或1250mg拉 帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽（以游離堿計）。最優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā) 明的藥物組合物含有250mg拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽（以游 離堿計）。
[0010] 拉帕替尼的藥學可接受的鹽包括：例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、 草酸鹽、葡糖酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽和甲苯磺酸鹽。
[0011] 優(yōu)選的拉帕替尼的藥學上可接受的鹽包括單甲磺酸鹽、二甲磺酸鹽、單甲苯磺酸 鹽和二甲苯磺酸鹽，特別是無水二甲苯磺酸鹽。拉帕替尼的藥學可接受的溶劑化物包括拉 帕替尼的多種水合物。特別優(yōu)選拉帕替尼一水合物。拉帕替尼的藥學可接受的溶劑化鹽包 括拉帕替尼甲磺酸鹽一水合物、拉帕替尼二甲磺酸鹽一水合物、拉帕替尼甲苯磺酸鹽一水 合物和拉帕替尼二甲苯磺酸鹽一水合物。最優(yōu)選拉帕替尼二甲苯磺酸鹽一水合物。
[0012] 在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括選自明膠、聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)及其組合 的粘合劑。
[0013] 在本發(fā)明的藥物組合物中，所述粘合劑優(yōu)選以相對于所述藥物組合物的重量為 l-20wt%的量、優(yōu)選以相對于所述藥物組合物的重量為5-lOwt%的量存在。
[0014] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括選自羧基乙酸淀粉鈉 (sodium starch glycolate)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium)、交聯(lián)聚維 酮（crospovidone，聚乙稀聚吡略燒酮）及其組合的崩解劑。
[0015] 交聯(lián)聚維酮是交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。它通過所謂的乙烯基吡咯烷酮的爆米 花聚合（popcorn-polymerization)而形成的。交聯(lián)聚維酮的例子包括Kollidon CL、 Kollidon CL_M、PolyKoVidone、Polyplasdone XL 和 Polyplasdone XL-10。優(yōu)選的例子為 Polyplasdone XL〇
[0016] 在本發(fā)明的藥物組合物中，所述崩解劑優(yōu)選以相對于所述藥物組合物的重量為 0. 5_8wt%的量、優(yōu)選以相對于所述藥物組合物的重量為4_6wt%的量存在。
[0017] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 滑石、單硬脂酸鋁、二硬脂酸鋁、三硬脂酸鋁、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、山崳酸 鎂、山崳酸鈣、花生酸鎂、花生酸鈣及其組合的潤滑劑。
[0018] 在本發(fā)明的藥物組合物中，所述潤滑劑優(yōu)選以相對于所述藥物組合物的重量為 0. 01-3wt%的量、優(yōu)選以相對于所述藥物組合物的重量為0. 5_2wt%的量存在。
[0019] 在本發(fā)明的藥物組合物中，所述微晶纖維素以相對于所述藥物組合物的重量為 10-30wt%的量存在。優(yōu)選地，微晶纖維素的中值粒徑為50-100 ym。粒徑分布通過激光衍 射在具有干粉分散裝置Scirocco 2000的Mastersizer 2000上測量（測量條件：樣品重 量為1000 mg ;用微進料盤的進料率為80% ;分散壓力為2巴；衍射方法為具有"通用目的" 分析模型的弗朗霍夫（Frauenhofer)，顆粒的折射率為0. 000 ;測量時間為12s ;背景時間為 12s) 〇
[0020] 在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括甘露醇，更優(yōu)選相對于所述藥物 組合物的重量，含量為10_20wt%。
[0021] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括磷酸氫鈣。所述磷酸氫鈣 可以以無水磷酸氫鈣或磷酸氫鈣二水合物的形式存在。在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明 的藥物組合物包括：相對于所述藥物組合物的重量，含量為10-20wt%的磷酸氫鈣。
[0022] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括乳糖。在特別優(yōu)選的實施 方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括：相對于所述藥物組合物的重量，含量為10_20wt %的乳 糖。所述乳糖可以作為無水a(chǎn)-乳糖、a-乳糖一水合物、0-乳糖、無定形乳糖、結(jié)晶乳糖 或其混合物存在。最優(yōu)選a-乳糖一水合物。
[0023] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括淀粉。淀粉是，例如，玉米 淀粉、小麥淀粉、大米淀粉和/或土豆淀粉，并可以作為天然淀粉和/或預處理淀粉例如預 膠化淀粉或熱處理淀粉而存在。在特別優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括：相對 于所述藥物組合物的重量，含量為10_20wt%的所述淀粉。
[0024] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括：拉帕替尼或其藥學上可 接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽；至少一種選自明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚 乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其組合的粘合劑；至少一種選自羧基乙酸淀粉 鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮及其組合的崩解劑；至少一種選自硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、滑石、單硬脂酸鋁、二硬脂酸鋁、三硬脂酸鋁、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、山崳 酸鎂、山崳酸鈣、花生酸鎂、花生酸鈣及其組合的潤滑劑；以及至少一種填料，其包括：相對 于所述藥物組合物的重量，含量為10_30wt%的微晶纖維素。
[0025] 在進一步優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包括：拉帕替尼或其藥學上可 接受的鹽或溶劑化物或溶劑化鹽；至少一種選自明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚 乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其組合的粘合劑；至少一種選自羧基乙酸淀粉 鈉、交