通過(guò)添加制造生產(chǎn)的抗微生物物品的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 文中公開(kāi)的各實(shí)施方案廣泛涉及可植入的醫(yī)療裝置。更具體地講，本公開(kāi)書涉及 在其整個(gè)結(jié)構(gòu)及其表面上提供有抗微生物性質(zhì)的可植入的醫(yī)療裝置。
[0002] 背景
[0003] 已經(jīng)研發(fā)多種類型的醫(yī)療裝置用于植入患者體中。例如，牙醫(yī)為其患者提供定制 的牙修復(fù)體和/或植入物以替代無(wú)功能的或缺少的牙齒，已成為常規(guī)做法?？蓪⒅脫Q假體 和/或植入物單獨(dú)進(jìn)行設(shè)計(jì)和生產(chǎn)，用于精確安裝到具體的預(yù)定位點(diǎn)。對(duì)于患有異?；虿?規(guī)則心臟收縮頻率的患者，在其胸部或者替代地在其腹部皮膚下安裝起搏器裝置已成為慣 例。通過(guò)用人造的人工植入物例如置換髖組件、膝關(guān)節(jié)組件、肩組件等代替令人痛苦的結(jié) 構(gòu)，能讓患有影響其關(guān)節(jié)和/或骨骼元件的衰弱退行性疾病的患者在很大程度上恢復(fù)其生 活質(zhì)量。通常為已罹患引起嚴(yán)重骨折的極端外傷的患者提供骨折固定板、夾具、栓（Pins)、 釘、髓內(nèi)棒等，以在愈合過(guò)程中將骨折的骨片段固定在一起和/或替換損壞或缺失的骨片 段。然而，所有所述類型的可植入裝置使患者暴露于安裝后伴隨的感染風(fēng)險(xiǎn)和/或暴露于 作為建群位點(diǎn)的裝置外表面。特別有問(wèn)題的是在植入的裝置的表面上建立感染性生物膜。 更嚴(yán)重的感染事件通常致使微生物滲透到植入物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)組件中，需要移去和替代它 們。
[0004] 已采取了多種策略，嘗試預(yù)防在植入的醫(yī)療裝置的表面上和附近發(fā)生安裝后感 染。例如，已研發(fā)具有抗微生物和/或抗真菌添加劑的柔軟的有彈力的基于硅酮的包衣，用 于在植入物生產(chǎn)時(shí)，包住醫(yī)療植入物的外表面。所述包衣通常如下生產(chǎn)：首先將適當(dāng)?shù)墓?酮例如甲基三 -甲氧基硅烷類、甲基三-乙氧基硅烷類、四氯硅烷類、乙烯基trimetho-ryl 硅烷類、y-脲基丙基三甲氧基硅烷類等溶解于適當(dāng)?shù)娜軇├缂妆?、己烷、二甲苯、四氫?喃、環(huán)己酮等溶劑中。其次，將抗微生物化合物和/或抗真菌化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇├?n-甲基吡咯烷酮、Q12羧酸的烷基酯等中。第三，將硅烷溶液和抗微生物和/或抗真菌溶 液混合在一起。第四，將醫(yī)療植入物浸入混合溶液中后，移出和風(fēng)干包被的植入物，然后在 大約90°C烘焙至多1小時(shí)，以便固定包衣和完全蒸發(fā)溶劑。所述抗生素包被的植入物旨在 植入后，一旦醫(yī)療植入物與組織接觸，就釋放抗微生物和/或抗真菌化合物。
[0005] 另一種常見(jiàn)方法是將抗微生物化合物和/或藥物在生產(chǎn)期間引入到包含聚合物 材料的植入物中，以便抗微生物化合物從植入物洗脫到周圍環(huán)境中。所述類型的植入物通 常稱作藥物洗脫（drug-eluting)植入物。通過(guò)將抗微生物化合物溶解于用于溶解所選聚 合物材料的一種或多種溶劑中，生產(chǎn)一些所述植入物。將溶解的聚合物材料和抗微生物化 合物混合在一起，然后倒入或分配到固化其的模具中，然后形成最終植入物。其他策略涉及 首先制備植入物，然后在外表面的所選位置形成一個(gè)或多個(gè)壁凹和/或裂縫，然后用藥物 遞送基質(zhì)填充壁凹和/或裂縫，所述基質(zhì)應(yīng)至少是半硬化的。歷經(jīng)一段時(shí)間，藥物于是從基 質(zhì)洗脫出。在一些植入物組合中，例如用于全髖關(guān)節(jié)置換的"球"和"窩"組合或全膝關(guān)節(jié) 置換包裝（其含有大腿骨組件、脛骨托架、脛骨插入物和膝蓋骨組件）中，可將藥物釋放基 質(zhì)引入到一個(gè)或多個(gè)組件的承重面，以便正常關(guān)節(jié)發(fā)揮作用期間，通過(guò)兩個(gè)或更多個(gè)植入 物組件互相摩擦產(chǎn)生的摩擦力，釋放藥物。其他植入物藥物洗脫策略具有鑄造于植入物內(nèi) 部結(jié)構(gòu)的貯存池。向患者安裝植入物之前，將貯存池里充滿藥物溶液。將一些植入物進(jìn)行 配置，以與含有藥物溶液的外部貯存池溝通和協(xié)作，如此根據(jù)預(yù)防給藥日程或替代地當(dāng)檢 測(cè)到感染時(shí)，將藥物溶液從外部栗入植入物中和/或植入物周圍。對(duì)于安裝矯形外科植入 物，使用裝載抗生素的接合劑例如PROSTALAC：0 (PR0STALAC是D印uy0rth〇Paedic Inc.，華沙，IN，USA的注冊(cè)商標(biāo)）和爾(SIMPLEX是Ho碰edicaOsteonics Corp.，Mahwah，NJ，USA的注冊(cè)商標(biāo)）是常規(guī)實(shí)踐。雖然對(duì)于最小化安裝矯形外科植入物后 立即發(fā)生的手術(shù)后感染而言，所述接合劑具有重要價(jià)值，但是它們的長(zhǎng)期益處是有限的，因 為一旦暴露于哺乳動(dòng)物組織，抗生素趨向于快速?gòu)慕雍蟿┑谋砻嬉萆ⅰ?br>[0006]對(duì)于通?？色@得的和常用的植入物仍存在與多種感染易感性相關(guān)的問(wèn)題。存在 這樣的擔(dān)心：一些抗微生物化合物和/或藥物的功效被溶劑改變或危害，所述溶劑用于所 述微生物化合物和/或藥物的溶解和/或用于溶解用來(lái)鑄造植入物的聚合物材料。此外， 已知：藥物洗脫（drug-eluting)植入物的功效隨時(shí)間推移逐漸降低，并受植入物生產(chǎn)過(guò)程 中的藥物"裝載"限量限制。具有載藥壁凹/縫隙的植入物可為縫隙位點(diǎn)周圍提供一段時(shí) 間的感染防護(hù)，但非常易于在遠(yuǎn)離壁凹/縫隙位點(diǎn)的表面積上發(fā)生微生物建群和生物膜形 成。伴隨所述問(wèn)題的是除去被感染的植入物、擦除周圍被感染的骨骼結(jié)構(gòu)、切除周圍被感染 的組織和安裝替代植入物的外科挑戰(zhàn)。
[0007]概要
[0008] 本公開(kāi)書涉及可植入的抗微生物醫(yī)療裝置，其具有均勻隱蔽于其整個(gè)結(jié)構(gòu)基質(zhì)并 貫穿其表面分布的抗微生物化合物。醫(yī)療裝置埋植到哺乳動(dòng)物個(gè)體之后，抗微生物化合物 可從表面和從結(jié)構(gòu)基質(zhì)內(nèi)洗脫。本公開(kāi)書還涉及生產(chǎn)可植入的醫(yī)療裝置的方法，所述醫(yī)療 裝置包含隱蔽于結(jié)構(gòu)基質(zhì)內(nèi)并貫穿其表面分布的可洗脫的抗微生物化合物。
[0009] 詳述
[0010] 本公開(kāi)書涉及生產(chǎn)可植入的抗生素洗脫的（antibiotic-eluting)聚合物醫(yī)療裝 置的方法，該醫(yī)療裝置具有均勻分布和隱蔽于它們的整個(gè)結(jié)構(gòu)基質(zhì)且貫穿其表面的抗微生 物化合物和/或殺菌化合物。本公開(kāi)書還涉及可植入的抗生素-隱蔽和洗脫的醫(yī)療裝置， 其是通過(guò)文中公開(kāi)的示例方法生產(chǎn)的。
[0011] 本公開(kāi)書的示例方法特別可用于生產(chǎn)實(shí)質(zhì)上剛性的（rigid)物品，該物品適合于 手術(shù)植入到哺乳動(dòng)物例如人類、靈長(zhǎng)類、家畜類、反芻類、馬科、犬科、貓科等的體中。
[0012] 示例方法還可用于生產(chǎn)用于可植入裝置例如心臟起搏器、脊髓刺激器、神經(jīng)刺激 系統(tǒng)、用于向脊髓液中遞送藥物的鞘內(nèi)藥物栗、用于遞送化療藥物和/或鎮(zhèn)痙藥的輸注栗、 胰島素栗、滲透栗、肝素栗等的外部硬殼套。示例方法還可用于生產(chǎn)牙修復(fù)體、含有一個(gè)或 多個(gè)置換牙組件的牙植入物等。示例方法還可用于生產(chǎn)經(jīng)皮的皮膚表面治療裝置例如用于 提供經(jīng)皮電神經(jīng)刺激的裝置和用于提供用于長(zhǎng)期經(jīng)皮通路（access)的裝置。示例方法還 可用于生產(chǎn)傷口治療表面裝置例如U形釘和縫合線。示例方法特別可用于生產(chǎn)三維復(fù)雜矯 形骨骼組件包括但不限于有關(guān)節(jié)的（articulating)關(guān)節(jié)置換物、髖關(guān)節(jié)間隔器、膝關(guān)節(jié)間 隔器、肩關(guān)節(jié)間隔器等。三維復(fù)雜矯形骨骼組件可以是臨時(shí)結(jié)構(gòu)或者替代地是永久的結(jié)構(gòu)。
[0013] 通常將示例方法引入到下述制造方法中，所述制造方法利用添加制造技術(shù) (additivemanufacturingtechnologies)，含有基本原料的一種或多種抗微生物劑和/或 殺菌劑組合物的共沉積，形成包括本公開(kāi)書的可植入抗微生物物品的三維物理結(jié)構(gòu)。可將 所述物品形成為固體和致密的非孔狀三維結(jié)構(gòu)?；蛘撸蓪⑺鼋Y(jié)構(gòu)形成為含有實(shí)體區(qū)和 多孔區(qū)的異質(zhì)三維結(jié)構(gòu)?；蛘?，所述結(jié)構(gòu)可含有具有異質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的內(nèi)核，所述三維結(jié)構(gòu)覆 蓋含有一種或多種固體致密層的包層。可將一種或多種所選的抗微生物組合物引入到內(nèi)核 和/或包層中?；蛘?，所述結(jié)構(gòu)可包含具有第一孔隙度的第一異質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的內(nèi)核，所述第 一異質(zhì)三維結(jié)構(gòu)覆蓋一層或多層具有第二孔隙度的第二種異質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。可將一種或多種 所選的抗生素組合物引入到內(nèi)核和/或外層中。如果需要，可使所述物品形成具有從內(nèi)核 到外表面的超過(guò)三個(gè)孔隙度區(qū)。
[0014] 適當(dāng)?shù)奶砑又圃旒夹g(shù)包括恪融聚合物沉積例如恪化沉積成型（fuseddeposition modeling)等；顆粒材料粘合例如選擇性激光燒結(jié)、選擇性激光熔化、選擇性熱燒結(jié)、電 子束恪化等；溶解的聚合物材料的光聚合例如數(shù)字光處理（digitallightprocessing process)、光固化立體造型術(shù)（stereolithography)等。將一種或多種抗生素組合物與聚 合物材料共沉積，致使抗生素組合物隱蔽于聚合物材料形成的基質(zhì)內(nèi)部和周圍。可將抗 生素組合物以將在本公開(kāi)書的物品中提供占抗微生物物品總重量的大約〇. 01%w/w至大 約25%w/w的抗生素活性成分的比率沉積。例如，大約0. 01%w/w、大約0. 05%w/w、大約 0? 1%w/w、大約 0? 2%w/w、大約 0? 3%w/w、大約 0? 4%w/w、大約 0? 5%w/w、大約 0? 75%w/ w、大約L0%w/w、大約L25%w/w、大約L5%w/w、大約L75%w/w、大約 2. 0%w/w、大約 2. 25%w/w、大約 2. 5%w/w、大約 2. 75%w/w、大約 3. 0%w/w、大約 3. 25%w/w、大約 3. 5% w/w、大約 3. 75%w/w、大約 4. 0%w/w、大約 4. 25%w/w、大約 4. 5%w/w、大約 4. 75%w/w、 大約 5. 0 %w/w、大約 5. 25 %w/w、大約 5. 5 %w/w、大約 5. 75 %w/w、大約 6. 0 %w/w、大約 7. 0%w/w、大約 8. 0%w/w、大約 9. 0%w/w、大約 10. 0%w/w、大約 15. 0%w/w、大約 20. 0% w/w、大約25. 0%w/w，以及其間的值。
[0015] 文中所有的術(shù)語(yǔ)"抗微生物劑"意指抗生素、殺菌劑、消毒劑?？捎糜谟糜谏a(chǎn) 抗微生物可植入的醫(yī)療裝置的本公開(kāi)書的方法中的抗生素組合物類別尤其包括氨基糖苷 類例如妥布霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素等；唑類（azoles)例如氟康唑、伊曲康唑等； 內(nèi)酰胺抗生素例如青霉烷類、頭孢烯類、碳青霉烯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類、內(nèi)酰胺酶抑制 劑等；頭孢菌素類例如頭孢賽曲、頭孢輕氨節(jié)（cefadroxyl)、頭孢氨節(jié)、頭孢唑啉、頭孢羅 齊（cefproxil)、頭孢拉宗等；氯霉素；克林霉素；夫西地酸；糖肽類例如萬(wàn)古霉素、替考拉 寧、雷莫拉寧等；大環(huán)內(nèi)酯類例如阿奇霉素、克拉霉素、dirithromysin、紅霉素、螺旋霉素、 泰洛星等；甲硝唑；莫匹羅星；青霉素類例如芐基青霉素、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青 霉素V等；多烯類例如兩性霉素B、制霉菌素、納他霉素等；喹諾酮類例如環(huán)丙沙星、氧氟 沙星、達(dá)氟沙星等；利福霉素類例如利福平、利福布丁、利福噴汀、利福昔明等；磺胺類例如 sulfacetamine、磺胺多辛等；四環(huán)素類例如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替吉環(huán)素等；和甲氧芐啶 等。據(jù)預(yù)期妥布霉素和/或慶大霉素和/或新霉素和/或萬(wàn)古霉素特別適合于與聚合物材 料共沉積（concurrentdeposition