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      通過添加制造生產(chǎn)的抗微生物物品的制作方法_3

      文檔序號:9331643閱讀:來源:國知局
      OSINT?p760 和EOSINT?p800 設(shè)備(F0RMIGA和E0SINT是EOSGmbHElectro OpticalSystemsCo. (Krailling,F(xiàn)ed.Rep?德國)的注冊商標(biāo))。適當(dāng)?shù)腟LS3D打印機(jī)還 由3DSystemsInc.(RockHill,SC,USA)生產(chǎn)和提供,并且例如其SPR0?,設(shè)備線(SPR0 是3DSystemsInc.的注冊商標(biāo))。適當(dāng)?shù)碾娮邮』ㄒ卜Q作EBM)3D打印機(jī)由Arcam AB(Molndal,瑞典)生產(chǎn),并且在北美可從其在芝加哥,IL的辦公室獲得。適當(dāng)?shù)腁rcamEBM 3D打印機(jī)包括該公司的Q10和A2設(shè)備。
      [0025] 用于SLS3D打印的適當(dāng)?shù)氖纠苑勰┛股?聚合物組合物可包含下述一種或 多種物質(zhì)的顆粒:聚(甲基丙烯酸甲酯類)、丙烯腈丁二烯苯乙烯類、聚碳酸酯、丙烯腈丁二 烯苯乙烯類和聚碳酸酯的混合物、聚醚醚酮、聚乙烯、聚酰胺、聚乳酸、聚苯基砜、聚苯乙烯、 尼龍?zhí)貏e是尼龍12等。還可用的是甲基丙烯酸甲酯類、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己內(nèi)酯、 聚酐、聚胺、聚氨基甲酸酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二氧六環(huán)酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、 聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚 羥基纖維素、多糖類、殼多糖、殼聚糖、以及共聚物、嵌段共聚物、多-嵌段共聚物、與聚乙二 醇(PEG)的多-嵌段共聚物、多元醇、三元共聚物、及其混合物。
      [0026] 用于SLS3D打印的適當(dāng)粉末抗生素/聚合物組合物可包含一種或多種氨基糖苷 類例如妥布霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素等;唑類例如氟康唑、伊曲康唑等;0 _內(nèi)酰胺 抗生素類例如青霉烷類、頭孢烯類、碳青霉烯類、單環(huán)內(nèi)酰胺、內(nèi)酰胺酶抑制劑等;頭孢 菌素類例如頭孢賽曲、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢羅齊、頭孢拉宗等;氯霉素; 克林霉素;夫西地酸;糖肽類例如萬古霉素、替考拉寧、雷莫拉寧等;大環(huán)內(nèi)酯類例如阿奇 霉素、克拉霉素、dirithromysin、紅霉素、螺旋霉素、泰洛星等;甲硝唑;莫匹羅星;青霉素 類例如芐基青霉素、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V等;多烯類例如兩性霉素B、制 霉菌素、納他霉素等;喹諾酮類例如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、達(dá)氟沙星等;利福霉素類例如利 福平、利福布丁、利福噴汀、利福昔明等;磺胺類例如sulfacetamine、磺胺多辛等;四環(huán)素 類例如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替吉環(huán)素等;以及甲氧芐啶等。用于SLS 3D打印的示例性粉末 抗生素/聚合物組合物的抗生素含量可包括大約0. 01% w/w、大約0. 05% w/w、大約0. 1% w/w、大約 0? 2%w/w、大約 0? 3%w/w、大約 0? 4%w/w、大約 0? 5%w/w、大約 0? 75%w/w、大約 1. 0% w/w、大約1. 25% w/w、大約1. 5% w/w、大約1. 75% w/w、大約2. 0% w/w、大約2. 25% w/w、大約2. 5%w/w、大約2. 75%w/w、大約3. 0%w/w、大約3. 25%w/w、大約3. 5%w/w、 大約3. 75% w/w、大約4. 0% w/w、大約4. 25% w/w、大約4. 5% w/w、大約4. 75% w/w、大約 5. 0% w/w、大約5. 25% w/w、大約5. 5% w/w、大約5. 75% w/w、大約6. 0% w/w、大約7. 0% w/w、大約8. 0% w/w、大約9. 0% w/w、大約10. 0% w/w、大約15. 0% w/w、大約20. 0% w/w、 大約25.0%w/w,以及其間的值。
      [0027] 用于SLS3D打印的適當(dāng)粉末抗生素/聚合物組合物可包含一種或多種透明質(zhì)酸、 0 -TCP組合物、用于調(diào)控Wnt信號通路的S0ST(硬化蛋白骨形態(tài)發(fā)生抑制蛋白)拮抗劑、 用于調(diào)控Wnt信號通路的Wise拮抗劑、用于調(diào)控Wnt信號通路的LRP拮抗劑、(3- (((4-叔 丁基-芐基)-(吡啶-3-磺?;?氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸及其類似物、7-[ (4- 丁 基-芐基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸及其類似物、7- {[2- (3, 5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲 磺酰基-氨基}_庚酸及其類似物、3-苯并硫,革衍生物等。用于SLS3D打印的示例性適當(dāng) 粉末抗生素/聚合物組合物的促進(jìn)骨生長組合物含量可包括大約0. 01%w/w、大約0. 05% w/w、大約 0? 1%w/w、大約 0? 2%w/w、大約 0? 3%w/w、大約 0? 4%w/w、大約 0? 5%w/w、大約 0? 75%w/w、大約 1. 0%w/w、大約 1. 25%w/w、大約 1. 5%w/w、大約 1. 75%w/w、大約 2. 0% w/w、大約 2. 25%w/w、大約 2. 5%w/w、大約 2. 75%w/w、大約 3. 0%w/w、大約 3. 25%w/w、 大約 3. 5 %w/w、大約 3. 75 %w/w、大約 4. 0 %w/w、大約 4. 25 %w/w、大約 4. 5 %w/w、大約 4. 75%w/w、大約 5. 0%w/w、大約 5. 25%w/w、大約 5. 5%w/w、大約 5. 75%w/w、大約 6. 0% w/w、大約 7. 0%w/w、大約 8. 0%w/w、大約 9. 0%w/w、大約 10. 0%w/w、大約 15. 0%w/w、大 約20. 0%w/w、大約25. 0%w/w以及其間的值。
      [0028] 本公開書的3D打印方法可另外包括或者替代地包含以下步驟:將第一抗生素組 合物或者抗生素組合物的混合物和/或第一促進(jìn)骨生長組合物與所選擇的聚合物材料共 沉積數(shù)層,以形成三維抗微生物物品的核心,隨后將第二第一抗生素組合物或者抗生素組 合物的混合物和/或第二促進(jìn)骨生長組合物與所選擇的聚合物材料共沉積,以形成抗微生 物物品的外部區(qū)域和表面。如果需要,所述方法可另外包含將另外層的第三抗生素組合物 或者抗生素組合物的混合物和/或第三促進(jìn)骨生長組合物共沉積。任選提供最終的外表面 層,向該層中加入殺菌劑組合物例如銀納米顆粒、巰氧吡啶鋅、陽離子聚合物殺生物劑等。 任選提供最終的外表面層,向該層中加入促進(jìn)骨生長的組合物例如透明質(zhì)酸、0 -TCP組合 物、3-苯并硫#:.衍生物等。
      [0029] 還任選提供最終的外表面層,向該層中加入殺生物劑組合物和促進(jìn)骨生長組合物 的混合物??赏ㄟ^與用于生產(chǎn)三維抗微生物物品核心結(jié)構(gòu)基質(zhì)的相同添加制造方法,施用 包含殺生物劑包衣和/或促進(jìn)骨生長組合物的外表面層?;蛘?,可作為三維抗微生物物品 的核心結(jié)構(gòu)基質(zhì)上的包衣施用外表面層。可通過方法例如浸漬、噴霧、浸泡、灌注、粉末-包 衣、派射涂膜、電弧沉積(arcdepositing)等,施用外包衣。
      [0030] 本公開書的抗生素-洗脫物品例如矯形骨骼組件、矯形關(guān)節(jié)置換組件 (orthopaedicarticulatingjointreplacementcomponent)和骨間隔器。還包括的是 用于短期植入的臨時(shí)矯形組件,并且正在生產(chǎn)永久的置換矯形組件。文中所用的術(shù)語"短 期"意指365天和更少天。本公開書的抗生素洗脫物品還是例如用于可植入裝置的外部硬 殼套,所述可植入裝置例如是心臟起搏器、脊髓刺激器、神經(jīng)刺激系統(tǒng)、用于向脊髓液中遞 送藥物的鞘內(nèi)藥物栗、用于遞送化療藥物和/或鎮(zhèn)痙藥的輸注栗、胰島素栗、滲透栗、肝素 栗等。本公開書的抗生素洗脫物品還例如是可植入牙修復(fù)體、含有一個(gè)或多個(gè)置換牙組件 的牙植入物等。本公開書的抗生素洗脫物品還例如是用于提供經(jīng)皮電神經(jīng)刺激的經(jīng)皮的皮 膚表面治療裝置,以及用于提供長期經(jīng)皮通路的裝置。本公開書的抗生素洗脫物品還例如 是傷口治療表面裝置諸如U形釘和縫線等。 實(shí)施例
      [0031] 實(shí)施例1 :
      [0032] 用下述兩步方法,制備含有1 %抗生素妥布霉素的塑料細(xì)絲。第一步:通過將1kg 抗生素(來源于PrinovaCanada,Scarborough,0N,CA)與NatureWorksLLC(布萊爾,NE, USA)來源的9kgPLA顆粒干法混合在一起,制備含有10%妥布霉素的母料。
      [0033] 將10%母料進(jìn)料至1^:18丁議112;*1汕雙螺桿擠出機(jī)(1^13了1?幾2是1^8廿行2 AktiengesellschaftStockCorp?(N^irnberg,F(xiàn)ed?Rep?德國)的注冊商標(biāo))的進(jìn)料口, 此后,擠出的絲條?;?。第二步:將lkg10%妥布霉素/PLA丸與9kgPLA顆粒干燥混 合在一起,此后,將干燥混合的混合物進(jìn)料至DAVIS-STANDARD?單螺桿擠出機(jī) (DAVIS-STANDARD是Davis-StandardLLC,Pawcatuck,CT,USA的注冊商標(biāo))的進(jìn)料口,并 擠出標(biāo)稱直徑〇. 051英寸+/_0. 002英寸的單絲。離開擠出模具后,將單絲在空氣中冷卻, 以防止絲的內(nèi)部多孔性,利用直徑和橢圓度的激光度量系統(tǒng)表征,然后纏繞到6-英寸直徑 中心的高抗沖聚苯乙烯(HIPS)線圈上。通過將PLA顆粒擠壓進(jìn)被冷卻然后纏繞到6-寸直 徑中心的HIPS線圈上的單絲中,制備對照細(xì)絲。
      [0034]將1 %妥布霉素/PLA細(xì)絲施用至STRATASYS? MOJO? FDM?3D打印 機(jī)(STRATASYS和M0J0 是StratasysInc.,EdenPrairie,MN,USA的注冊商標(biāo))的擠出管 口,以打印一式兩份的測試試樣(testcoupons),擠出溫度205°C。各測試試樣具有25mm 的直徑和2. 5mm的厚度,以及具有"有光澤"外表的一個(gè)表面和具有"無光澤"外表的另一個(gè) 表面。通過在205 °C的擠出溫度下,將對照PLA細(xì)絲進(jìn)樣至擠出管口,用STRATASYS? MOJG? FDM? 3D打印機(jī),打印與測試試樣具有相同物@尺寸和外觀的對照試樣。[0035]將在胰蛋白酶大豆肉湯(TSB)中生長的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)培養(yǎng)物的等分部分接種到佩特里平皿中所含的胰蛋白酶大豆瓊脂(TSA)的表面。 將兩個(gè)測試試樣放到佩特里平皿中所接種的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)物上,一個(gè)有光澤面向 下,且一個(gè)無光澤面向下。將兩個(gè)對照試樣放到佩特里平皿中所接種的金黃色葡萄球菌培 養(yǎng)物上,一個(gè)有光澤面向下,且一個(gè)無光澤面向下。用測試試樣和對照試樣制備一式三份的 平皿。將佩特里平皿在37°C下,培養(yǎng)72h,此后,檢測平皿上圍繞試樣的抑制區(qū)的出現(xiàn)。接 受對照試樣的佩特里平皿中,未抑制金黃色葡萄球菌生長。然而,圍繞測試試樣的光澤面 (37. 7mm)和不光澤面(36. 3mm),觀察到金黃色葡萄球菌生長的顯著抑制區(qū),由此確證從含 有在PLA中的1 %所述抗生素的3D-打印物品中,洗脫出妥布霉素。
      [0036] 實(shí)施例2:
      [0037] 用三種不
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