由烷基酰胺基噻唑和紫外濾光物質(zhì)組成的組合的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種由烷基酰胺基噻唑以及一種或多種在美容方面或者皮膚病學(xué)上 可接受的紫外濾光物質(zhì)組成的活性成分組合。本發(fā)明進(jìn)而涉及帶有一定含量此類活性成分 組合的美容和皮膚病學(xué)制劑，以及涉及它的用于增亮人類皮膚的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 黑色素細(xì)胞對皮膚的色素沉著負(fù)責(zé)，所述黑色素細(xì)胞在表皮最下層（基底層）中， 在基底細(xì)胞旁作為視皮膚類型而定孤立地或者以或多或少的頻率出現(xiàn)的、形成色素的細(xì)胞 而存在。
[0003] 黑色素細(xì)胞含有作為特征細(xì)胞器的黑素體，在其中形成黑色素。此外，在通過紫外 輻射進(jìn)行刺激時(shí)，增強(qiáng)地形成了黑色素。黑色素通過表皮的活細(xì)胞層（角化細(xì)胞）最終轉(zhuǎn) 移至角質(zhì)層（角質(zhì)細(xì)胞），并且或多或少地引起明顯的褐色至褐黑色的皮膚顏色。
[0004] 黑色素作為氧化過程的終產(chǎn)物形成，在所述氧化過程中，酪氨酸在酪氨酸酶的 協(xié)助下通過多個(gè)中間體轉(zhuǎn)化為褐色至褐黑色的真黑色素（DHICA(二羥基吲哚羧酸）-黑 色素和DHI(二羥基吲哚）-黑色素）或在含硫化合物的參與下轉(zhuǎn)化為發(fā)紅的褐黑色素。 DHICA-黑色素和DHI-黑色素通過共同的中間體多巴醌和多巴色素產(chǎn)生。多巴色素部分地 在其他酶的參與下轉(zhuǎn)化為吲哚-5, 6-醌-羧酸或吲哚-5, 6-醌，由此，產(chǎn)生所述兩種真黑色 素。
[0005] 棕黑色素此外通過中間產(chǎn)物多巴醌和關(guān)胱氨酰多巴生成。黑色素合成酶的表達(dá)通 過特異性轉(zhuǎn)錄因子（小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，MITF)來控制。除了所描述的黑色素合成的 酶促過程之外，在黑色素體中其他蛋白質(zhì)對于黑色素合成也是重要的。所謂的P-蛋白質(zhì)在 此似乎具有重要作用，其中，確切功能尚不明確。
[0006] 除了上文描述的黑色素細(xì)胞中黑色素合成的過程之外，皮膚色素沉著時(shí)黑色素體 的轉(zhuǎn)移、其在表皮中的殘留及其分解還有黑色素的分解都具有重要意義?？梢宰C實(shí)的是，PAR-2-受體對于黑色素體從黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)移至角化細(xì)胞來說是重要的（M.Seiberg等人， 2000,J.Cell.Sci.，113:3093-101)。
[0007] 此外，黑色素體的尺寸和形狀影響其光散射性質(zhì)并因此影響皮膚的顏色外觀。因 此，對于非洲黑人的情況，發(fā)現(xiàn)極大的獨(dú)立存在的球狀黑色素體，而對于白種人的情況，發(fā) 現(xiàn)的是較小的以群組出現(xiàn)的黑色素體。
[0008] 皮膚色素過度沉著的問題具有多種原因，而且是許多生物學(xué)過程的伴發(fā)癥狀，例 如紫外線輻射（例如曬斑、雀斑）、遺傳傾向、皮膚在傷口治愈或愈合時(shí)的異常色素沉著（炎 癥后色素過度沉著）或皮膚老化時(shí)的異常色素沉著（例如老年斑）。
[0009] 炎癥反應(yīng)之后，皮膚的色素系統(tǒng)發(fā)生反應(yīng)，并伴隨有部分相對抗的反應(yīng)。這既可導(dǎo) 致炎癥后色素過度沉著，也可導(dǎo)致色素沉著不足。炎癥后白化癥經(jīng)常伴隨特異反應(yīng)、紅斑狼 瘡和牛皮癬出現(xiàn)。人類皮膚的色素系統(tǒng)在炎癥現(xiàn)象之后的不同反應(yīng)形式仍未被完全了解。
[0010] 炎癥后色素過度沉著的問題經(jīng)常出現(xiàn)于更深色的皮膚類型。特別的，對于男性有 色人種來說須部假性毛囊炎的問題是公知的，該問題伴隨或招致美容方面不期望的異常色 素沉著。黃褐斑的形式（特別在亞洲女性臉部和胸頸部產(chǎn)生）以及皮膚不規(guī)則色素沉著的 各種形式也屬于炎癥后色素過度沉著。此外，黑眼圈也被視為一種形式的炎癥后色素過度 沉著，其中，潛在的炎癥通常以亞臨床方式發(fā)生。
[0011] 在許多情況下，這種炎癥后異常色素沉著通過太陽光（紫外線）的作用而得到強(qiáng) 化，但不會導(dǎo)致紫外線引發(fā)的炎癥（曬傷）。
[0012] 抵抗皮膚色素沉著的有效成分和制劑是公知的。實(shí)際應(yīng)用中基本是基于 對苯二酚的配劑，該配劑一方面在數(shù)周應(yīng)用之后才顯示出其效果，另一方面，該配 劑過長時(shí)間的應(yīng)用出于毒性原因而令人擔(dān)心。AlbertK1igman等人研發(fā)了所謂的 "Triformula(三合一處方）"，其表現(xiàn)為0. 1%維甲酸、5. 0%對苯二酚、0. 1%地塞米松的組 合（A.K1igman, 1975,Arch.Dermatol.，111:40-48)。然而，所述配方由于可能導(dǎo)致皮膚色素 系統(tǒng)中不可逆的變化而極具爭議。
[0013] 此外，使用脫皮法（化學(xué)的和力學(xué)的"去皮/去死皮（Peeling)"），然而脫皮法通 常伴隨有炎癥反應(yīng)，并且由于隨后出現(xiàn)的炎癥后色素過度沉著甚至可導(dǎo)致更嚴(yán)重的色素沉 著（而非減少的色素沉著）。所有這些常見的方法（其也用于處理炎癥后色素過度沉著） 的特征在于嚴(yán)重的副作用。
[0014] 此外公知了各種其他的，以亮膚效果加以描述的物質(zhì)。在此特別要列出的是，十六 碳烯-1，16-二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、抗壞血酸及其衍生物、黃酮類、鞣花酸及其 衍生物、凝血酸及不同的間苯二酚衍生物，例如4-正丁基間苯二酚、4-正己基間苯二酚和 4-(I-苯乙基）苯-1，3-一醇。
[0015] J.M.Ready在一個(gè)發(fā)表文獻(xiàn)（Bioorganic&MedicinalChemistryLetter 17(2007)6871)中描述了特別是經(jīng)取代的噻唑衍生物對于蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。
[0016] 在Shiseido公司的專利申請（W0 2009099195)中，描述了用于亮膚的經(jīng)取代的噻 唑胺或者氫化噻唑胺。
[0017] 在以上現(xiàn)有技術(shù)中所描述的物質(zhì)顯示了中等的有效性。
[0018] 黑眼圈同樣可能作為色素沉著紊亂的結(jié)果而產(chǎn)生，其中，黑眼圈還相應(yīng)于一般性 的壓力，例如不足的睡眠或單純地通過眼睛的過度疲勞而顯現(xiàn)。對于較年輕的人，經(jīng)過充足 的夜間睡眠后癥狀再次消失，但是較長的一段時(shí)間后狀況可轉(zhuǎn)為慢性的并且對于涉及的人 變?yōu)榉浅＠_的。針對這種皮膚顯現(xiàn)還缺乏足夠有前途的活性成分和處理可能性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 下述發(fā)明的目的在于為有缺陷的現(xiàn)有技術(shù)提供補(bǔ)救。
[0020] 該目的通過一種由烷基酰胺基噻唑以及一種或多種在美容或者皮膚病學(xué)上可接 受的紫外濾光物質(zhì)組成的活性成分組合得到了解決。
[0021] 本發(fā)明的有利的實(shí)現(xiàn)方式還為帶有一定含量此種活性成分組合的美容和皮膚病 學(xué)制劑，以及其用于增亮人類皮膚的用途。
[0022]有利地，根據(jù)本發(fā)明的制劑含有吸收UV-A和/或UV-B區(qū)域中的紫外輻射的物質(zhì)， 其中，該濾光物質(zhì)的總量例如為基于所述制劑總重量的〇. 01至30重量％、特別是0. 05至 20重量％、更特別是0. 1至15. 0重量％，以便提供美容制劑，該制劑可以在整個(gè)紫外輻射區(qū) 域內(nèi)保護(hù)頭發(fā)和皮膚。這些制劑也可以用作頭發(fā)或皮膚的防曬保護(hù)劑。
[0023] 在本發(fā)明的意義上，有利的UV-A濾光物質(zhì)為二苯甲酰甲烷衍生物，特別是4_(叔 丁基）-4'_甲氧基二苯甲酰甲烷（CAS號：70356-09-1)，該產(chǎn)品由Givaudan公司以 Pars〇l?1789有售，且由Merck公司以商品名Eusolex?9020有售。
[0024] 另外的有利的UV-A濾光物質(zhì)為亞苯基-1，4-雙-(2-苯并咪唑）_3, 3' -5, 5' -四 磺酸
[0025]
[0026] 及其鹽，特別是相應(yīng)的鈉鹽、鉀鹽或者二乙醇胺鹽，特別是亞苯基-1，4_雙（2_苯 并咪唑）3, 3' -5, 5' -四磺酸-雙鈉鹽
[0027]
[0028] 其INCI名稱為雙咪唑化物（Bisimidazylate)，其例如以商品名NeoHeliopanAP 在Haarmann&Reimer公司可以購得。
[0029] 進(jìn)而有利的是1，4-二（2-氧代-10-磺基-3-亞冰片基甲基）_苯以及它的鹽（特 別是相應(yīng)的10-硫酸根（Sulfato)-化合物，特別是相應(yīng)的鈉鹽、鉀鹽或三乙醇胺鹽），其還 被稱作苯-1，4-二（2-氧代-亞冰片基甲基-10-磺酸），并且特征在于下述結(jié)構(gòu)：
[0030]
[0031] 在本發(fā)明的意義上有利的紫外濾光物質(zhì)進(jìn)而是所謂的寬帶濾光劑，亦即不僅能夠 吸收UV-A而其能夠吸收UV-B輻射的濾光物質(zhì)。
[0032] 有利的寬帶濾光劑或者UV-B濾光物質(zhì)例如為具有下述結(jié)構(gòu)的雙間苯二酚基三嗪 衍生物：
[0033]
[0034] 其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地選自下述組：支鏈的以及非支鏈的、帶有1至10個(gè) 碳原子的烷基基團(tuán)或者單個(gè)的氫原子。特別優(yōu)選：2, 4-雙-{[4-(2_乙基己氧基）2_羥 基]苯基}-6-(4_甲氧基苯基）-1，3,5_三嗪（INCI:AnisoTriazin)，其能夠以商品名 TinoSMl5?:S:自CIBA化學(xué)品有限公司獲得，并且4, 4'，4"-(1，3, 5-三嗪-2, 4, 6-三基三 亞氨基）_三苯甲酸三（2-乙基己酯），同義詞：2, 4, 6-三-[苯胺基-(對-羰基-2' -乙 基-1' -己氧基）]-1，3,5_三嗪（INCI:辛基三嗪酮），其由巴斯夫有限公司以商品名 IJVINUL⑧T150 出售。
[0035] 其他具有下述結(jié)構(gòu)基元的紫外濾光物質(zhì)也是在本發(fā)明的意義上有利的紫外濾光 物質(zhì)
[0036]
[0037] 例如在歐洲公開文獻(xiàn)EP570838A1中所描述的s-三嗪衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)反映為 下述通式：
[0038]
[0039] 其中：
[0040] R為任選地被一個(gè)或者多個(gè)Q-C；-烷基取代的、支鏈的或者非支鏈的Q-Cw烷基基 團(tuán)、c5-c12環(huán)烷基基團(tuán)，
[0041] X為氧原子或者NH基團(tuán)，
[0042] 札為任選地被一個(gè)或者多個(gè)C^匕烷基基團(tuán)取代的、支鏈的或者非支鏈的 -烷基基團(tuán)、c5-c12環(huán)烷基基團(tuán)，或者氫原子、堿金屬原子、銨基或者下述通式的基團(tuán)：
[0043]
[0044] 其中，
[0045] A為任選地被一個(gè)或者多個(gè)Q-C；烷基取代的、支鏈的或者非支鏈的CfCw烷基基 團(tuán)、c5-c12環(huán)烷基基團(tuán)，
[0046] R3為氫原子或者甲基基團(tuán)，
[0047] n為數(shù)字1至10，
[0048] 私在X為NH基團(tuán)時(shí)為任選地被一個(gè)或者多個(gè)C^匕烷基基團(tuán)取代的、支鏈的或非 支鏈的Ci-Cw烷基基團(tuán)、c5-c12環(huán)烷基基團(tuán)；
[0049] 以及在X為氧原子時(shí)為任選地被一個(gè)或者多個(gè)(；-(：4烷基基團(tuán)取代的、支鏈的或者 非支鏈的(^_(： 18烷基基團(tuán)、C5_C12環(huán)烷基基團(tuán)，，或者氫原子、堿金屬原子、銨基或者下述通式 的基團(tuán)：
[0050]
[0051] 其中，
[0052] A為任選地被一個(gè)或者多個(gè)(；-(：4烷基基團(tuán)取代的、支鏈的或者非支鏈的C^(^烷 基基團(tuán)、(：5_(：12環(huán)烷基或者芳基基團(tuán)，
[0053] R3為氫原子或甲基基團(tuán)，
[0054] n為數(shù)字1至10。
[0055] 在本發(fā)明的意