用于多脈管腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置的制造方法
【專利說明】用于多脈管腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置
[0001]本申請是申請日為2007年6月8日、發(fā)明名稱為“用于多脈管腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置”的中國專利申請N0.200780027198.0的分案申請。
[0002]相關(guān)申請參考
[0003]本申請是共同未決的2005年5月13日提交的美國專利申請?zhí)?1/129,765的部分繼續(xù)申請，所述美國專利申請?zhí)?1/129，765要求2004年10月5日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?a)60/616, 254和2004年11月2日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)?b)60/624, 793的權(quán)益。
[0004]全部這些申請通過參考全部結(jié)合于此。
[0005]通過參考的結(jié)合
[0006]本說明書中提到的全部出版物和專利申請通過參考結(jié)合于此，達(dá)到好像每個(gè)單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾埦唧w地并獨(dú)立地表明是通過參考結(jié)合的程度。
技術(shù)領(lǐng)域
[0007]本發(fā)明涉及用于神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于實(shí)現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置。
【背景技術(shù)】
[0008]充血性心力衰竭("CHF")是一種病癥，在當(dāng)心臟被損傷并且到達(dá)身體器官的血流量減少時(shí)發(fā)生所述病癥。如果血流量充分降低，則腎功能被改變，其導(dǎo)致流體潴留、失常的激素分泌和增加的血管收縮。這些結(jié)果增加心臟的工作負(fù)荷并且進(jìn)一步降低心臟栗送血液經(jīng)過腎和循環(huán)系統(tǒng)的能力。
[0009]相信漸進(jìn)性減少腎的灌注是維持CHF螺旋向下的主要非心臟原因。而且，由這些生理性改變產(chǎn)生的流體超載和有關(guān)的臨床癥狀導(dǎo)致另外的住院、差的生活品質(zhì)和對于健康護(hù)理系統(tǒng)的額外成本。
[0010]除它們在CHF的進(jìn)行中的作用外，腎在慢性腎衰竭(“CRF”)、晚期腎病(“ESRD”)、高血壓(病理性高血壓)及其它心腎病的進(jìn)行中起顯著的作用。腎的功能可以概述在三個(gè)廣泛的類別下:過濾血液和排泄由身體的代謝產(chǎn)生的廢產(chǎn)物；調(diào)節(jié)鹽、水、電解質(zhì)和酸-堿平衡；和分泌激素以保持重要器官的血流量。在不適當(dāng)行使腎功能的情況下，患者將遭受水潴留、減少的尿流量和廢物毒素在血液和身體中的積累。這些病癥是由于降低的腎功能或腎衰竭(腎衰竭)引起的并且被認(rèn)為增加心臟的工作負(fù)荷。在CHF患者中，腎衰竭將引起心臟進(jìn)一步惡化，因?yàn)椴涣歼\(yùn)行腎而引起流體被潴留并且血液毒素積累。
[0011]已經(jīng)在動(dòng)物模型中確定了心力衰竭病癥導(dǎo)致異常高的腎交感神經(jīng)激活。這樣高水平的腎交感神經(jīng)活性導(dǎo)致從身體除去的水和鈉減少，以及腎素分泌增加。增加的腎素分泌導(dǎo)致供應(yīng)腎的血管的血管收縮，其引起腎血流量降低。例如，通過去神經(jīng)，降低交感腎神經(jīng)活性，可以逆轉(zhuǎn)這些過程。
[0012]申請人以前已經(jīng)描述了通過將脈沖電場施加到促進(jìn)腎功能的神經(jīng)纖維而用于治療腎臟病癥的方法和裝置。見，例如，申請人于2005年5月13日提交的共同未決的美國專利申請序號11/129,765和2005年7月25日提交的共同未決的美國專利申請序號11/189，563，將其二者都通過參考全部結(jié)合于此。脈沖電場("PEF")可以經(jīng)由不可逆電穿孔、電融合或其它過程引發(fā)去神經(jīng)化或其它的腎神經(jīng)調(diào)制。PEF可以從定位在血管內(nèi)的、血管外的、血管內(nèi)到外的、或其組合的裝置遞送。例如，在2003年4月8日提交的共同所有和共同未決美國專利申請序號10/408,665和美國專利號6，978，174中描述了經(jīng)由局部藥物遞送(比如通過藥物栗或輸液導(dǎo)管)，刺激電場，或其它形式用于實(shí)現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)制的另外的方法和裝置，將這二者參考文獻(xiàn)通過參考全部結(jié)合于此。
[0013]電融合一般指的是通過暴露到電場而誘導(dǎo)相鄰細(xì)胞的融合。用于電融合目的的目標(biāo)相鄰細(xì)胞之間的接觸可以以多種方式實(shí)現(xiàn)，包括，例如，經(jīng)由介電電泳。在組織中，所述目標(biāo)細(xì)胞可以已經(jīng)是在接觸狀態(tài)，因而有利于電融合。
[0014]電穿孔和電滲透一般指的是操作細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)裝置的方法。例如，細(xì)胞膜的孔隙率可以通過經(jīng)由短的高壓脈沖跨越細(xì)胞膜誘導(dǎo)足夠的電壓而增加。細(xì)胞膜中孔隙率的程度(例如，孔隙的尺寸和數(shù)量)和作用的持續(xù)時(shí)間(例如，暫時(shí)的或永久的)是多種變量的函數(shù)，例如場強(qiáng)、脈沖寬度、工作循環(huán)、電場取向、細(xì)胞類型或尺寸和/或其它參數(shù)。
[0015]在相對較低強(qiáng)度的電場或相對較短的脈搏寬度終止時(shí)，細(xì)胞膜孔隙一般將自發(fā)地關(guān)閉(這里稱為“可逆的電穿孔”)。然而，每個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞類型具有臨界閾值，超過所述臨界閾值孔隙不關(guān)閉以致孔形成不再是可逆性的；將該結(jié)果定義為“不可逆的電穿孔”，“不可逆的擊穿”或“不可逆的損傷”。此時(shí)，發(fā)生由高孔隙率所引起的細(xì)胞膜破裂和/或不可逆的化學(xué)不平衡。這樣的高孔隙率可以是單個(gè)大孔和/或多個(gè)較小孔的結(jié)果。
[0016]使用血管內(nèi)PEF體系用于治療腎臟病癥的潛在挑戰(zhàn)是在不影響其它細(xì)胞的情況下選擇性電穿孔目標(biāo)細(xì)胞。例如，合乎需要的是不可逆電穿孔沿著或接近于腎脈管系統(tǒng)行進(jìn)的腎神經(jīng)細(xì)胞，但是不合需要的是損傷其中構(gòu)成脈管系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞。結(jié)果，過度激進(jìn)的PEF治療過程可能永久性地?fù)p害腎脈管系統(tǒng)，但是過度保守的PEF治療過程可能不能實(shí)現(xiàn)所需的腎神經(jīng)調(diào)制。
[0017]申請人已經(jīng)在前描述了用于監(jiān)視組織阻抗或電導(dǎo)率以確定脈沖電場治療效果的方法和裝置，例如，確定電穿孔的程度和/或它的不可逆程度。見，例如，申請人于2005年9月23日的共同未決美國專利申請序號11/233，814，將其通過參考全部結(jié)合于此。組織的脈沖電場電穿孔引起組織阻抗減小和組織電導(dǎo)率增加。如果引起的電穿孔是可逆性的，則在中止脈沖電場時(shí)，組織阻抗和電導(dǎo)率應(yīng)當(dāng)接近基線水平。然而，如果電穿孔是不可逆的，則在終止脈沖電場以后，阻抗和電導(dǎo)率改變應(yīng)當(dāng)持續(xù)。因而，監(jiān)視目標(biāo)和/或非目標(biāo)組織的阻抗或電導(dǎo)率可以用于確定電穿孔的起始并且確定電穿孔的類型或程度。而且，監(jiān)視數(shù)據(jù)可以用在一個(gè)或多個(gè)手動(dòng)或自動(dòng)反饋回路中以控制所述電穿孔。
[0018]鑒于上述，合乎需要的是提供另外的用于實(shí)現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置。
[0019]附圖簡述
[0020]在考慮下列詳細(xì)說明連同附圖時(shí)，本發(fā)明的數(shù)個(gè)實(shí)施方案將是顯而易見的，其中相同的附圖標(biāo)記始終表示相同的部分，并且其中:
[0021]圖1是圖解人腎解剖學(xué)的示意圖。
[0022]圖2是顯示腎神經(jīng)相對于腎動(dòng)脈的位置的示意性等比例的詳細(xì)視圖。
[0023]圖3A和3B分別是示意性等比例視圖和端視圖，圖解用于選擇性影響腎神經(jīng)的電場取向。
[0024]圖4是示意性側(cè)視圖，部分以截面形式，圖解了用于腎神經(jīng)調(diào)制的多脈管方法和裝置的實(shí)例。
[0025]圖5A和5B是示意性側(cè)視圖，部分以截面形式，圖解用于腎神經(jīng)調(diào)制的多脈管方法和裝置的其它實(shí)例。
[0026]圖6是示意性側(cè)視圖，部分以截面形式，圖解使用用于多脈管腎神經(jīng)調(diào)制的圖5A的裝置的另一種方法。
[0027]圖7A和7B是示意性頂視圖，部分以橫截面形式，圖解用于腎神經(jīng)調(diào)制的多脈管方法和裝置的另外的實(shí)例。
[0028]圖8是示意性頂視圖，部分以橫截面形式，圖解用于評價(jià)腎兒茶酚胺溢出的圖7的裝置的實(shí)施方案。
[0029]圖9是示意性頂視圖，部分以橫截面形式，圖解包括重疊雙極電場的腎神經(jīng)調(diào)制用的多脈管方法和裝置的實(shí)例。
[0030]發(fā)明詳述
[0031]A.綜沭
[0032]本發(fā)明的方法和裝置可以用于調(diào)制促進(jìn)腎功能的神經(jīng)纖維，并且可以開發(fā)將實(shí)現(xiàn)所需神經(jīng)調(diào)制的任何適合的神經(jīng)調(diào)制技術(shù)。本發(fā)明的數(shù)個(gè)實(shí)施方案是通過下列各項(xiàng)用于神經(jīng)調(diào)制的方法和裝置:脈沖電場("PEF")，刺激電場，局部藥物遞送，高頻率超聲，熱技術(shù)，無熱技術(shù)，它們的組合，和/或其它技術(shù)。例如，神經(jīng)調(diào)制可以實(shí)現(xiàn)不可逆的電穿孔或電融合，壞死和/或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改變基因表達(dá)，動(dòng)作電位阻斷或衰減，細(xì)胞因子上調(diào)及目標(biāo)神經(jīng)纖維中的其它條件的改變。在數(shù)個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)調(diào)制通過具有神經(jīng)調(diào)制元件的多脈管方法和裝置來實(shí)現(xiàn)，所述