一種依維莫司片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依維莫司片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腎細(xì)胞癌（renalcellcarcinoma，RCC)是一種起源于腎小管上皮細(xì)胞的惡性腫 瘤，其發(fā)生比例約占所有腎臟腫瘤的85%。盡管手術(shù)治療可治愈大部分早期腎細(xì)胞癌患者， 但仍有約三分之一的局限性腎細(xì)胞癌患者在術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。此外，因早期腎細(xì)胞癌常 無明顯癥狀，有四分之一的腎細(xì)胞癌患者在初診時已是局部晚期或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無法接 受手術(shù)治療。因腎細(xì)胞癌對化療和放療均不敏感，晚期腎細(xì)胞癌治療手段的選擇非常有限。 長久以來，基于白介素-2(interleukin_2,IL-2)和干擾素（interferon，IFN)的免疫治療 是晚期腎細(xì)胞癌主要的治療方法。然而接受免疫治療的患者反應(yīng)率低，毒副反應(yīng)大，僅有一 小部分病人能從中獲益，這限制了免疫治療的應(yīng)用。轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的五年生存率僅 為 5% [1]。
[0003] 近年來隨著對腎細(xì)胞癌遺傳分子生物學(xué)的深入研究，人們意識到血管內(nèi)皮生 長因子（VEGF)、血小板衍生的生長因子及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)可以成為轉(zhuǎn) 移性腎細(xì)胞癌抗腫瘤治療的理想靶點，多種分子靶向藥物已被批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌 的治療。當(dāng)前，臨床應(yīng)用中的分子靶向藥物主要分為兩類：一類是血管生成抑制劑，包 括索拉菲尼（商品名多吉美，拜耳公司）、舒尼替尼（商品名索坦，輝瑞公司）、貝乏單 抗（商品名阿伐斯汀，基因泰克/羅氏公司）、帕挫帕尼（Votrient，葛蘭素史克公司） 和阿西替尼（AG-013736,輝瑞公司）；另一類是特異性mTOR激酶抑制劑，包括坦西莫司 (Torisel，輝瑞公司）和依維莫司（Afinitor，諾華制藥公司）。腎細(xì)胞癌的分子革E向治療 (molecularlytargetedtherapies，MTTs)已成為當(dāng)前的主要研究熱點之一 [1]。
[0004] 依維莫司（everolimus)，是由瑞士諾華公司（Novartis)最先研制開發(fā)的mTOR抑 制劑。2003年，依維莫司在歐洲被批準(zhǔn)用于治療器官移植后排異反應(yīng)，并作為Certican推 向市場。2009年3月30日，該藥通過FDA的快速審批，用于晚期腎癌患者的治療。2013年 6月，依維莫司通過CFDA批準(zhǔn)，其商品名為飛尼妥（Afinitor)，用于治療既往接受舒尼替尼 或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌患者。但目前的依維莫司制劑在水中溶解性差，穩(wěn)定 性不好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 由于依維莫司在水中溶解性差，穩(wěn)定性不好，本發(fā)明提供一種依維莫司片劑，其由 以下成分組成：依維莫司、抗氧化劑、助溶劑、載體、致孔劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑。
[0006] 所述的依維莫司片劑，其中抗氧化劑為二丁基羥基甲苯、助溶劑為丙酮和無水乙 醇、載體為羥丙甲纖維素、致孔劑為乳糖、崩解劑為交聚維酮稀釋劑為無水乳糖、潤滑劑為 硬脂酸鎂。所述的依維莫司片劑，優(yōu)選地，按重量百分比計，其由如下成分組成，
[0007] 依維莫司5~10份
[0008] 二丁基羥基甲苯0? 1~0? 2份
[0009] 丙酮適量
[0010] 無水乙醇適量
[0011] 羥丙甲纖維素45~90份
[0012] 乳糖4. 9~9. 8份
[0013] 交聚維酮20~40份
[0014] 無水乳糖 173. 8~347. 6份
[0015] 硬脂酸鎂1.3~2. 6份。
[0016] 所述的依維莫司片劑，優(yōu)選地，按重量百分比計，其由如下成分組成，
[0017] 依維莫司5份
[0018] 二丁基羥基甲苯0.1份
[0019] 丙酮適量
[0020] 無水乙醇適量
[0021] 羥丙甲纖維素45份
[0022] 乳糖4. 9份
[0023] 交聚維酮20份
[0024] 無水乳糖173. 8份
[0025] 硬脂酸鎂1.3份。
[0026] 所述的依維莫司片劑，優(yōu)選地，按重量百分比計，其由如下成分組成，
[0027] 依維莫司10份
[0028] 二丁基羥基甲苯0.2份
[0029] 丙酮適量
[0030] 無水乙醇適量
[0031] 羥丙甲纖維素90份
[0032] 乳糖9. 8份
[0033] 交聚維酮40份
[0034] 無水乳糖347. 6份
[0035] 硬脂酸鎂2. 6份。
[0036] 本發(fā)明還提供一種所述的依維莫司片劑的制備方法，其特征在于，其包括如下步 驟：
[0037] (1)向配料桶中加入已準(zhǔn)確稱量的丙酮和無水乙醇，攪拌均勻后加入處方量BHT 攪拌至完全溶解，加入處方量依維莫司溶解，待用；
[0038] (2)將處方量的羥丙甲纖維素603與乳糖濕法混合制粒，開啟攪拌、切碎1分鐘后 加入開始制軟材，粘合劑全部加入后繼續(xù)攪拌2-3min，軟材制備完成后停機(jī)（根據(jù)軟材成 型狀況，可在高速攪拌過程中適當(dāng)補(bǔ)加少量丙酮-無水乙醇混合溶液；
[0039] (3)將所制軟材制粒；
[0040] (4)干燥，將干燥，顆粒厚度不超過1. 5cm，設(shè)定干燥溫度為60 ±5°C，每1小時翻顆 粒一次，干燥4小時后取樣檢測水分，以后每1小時測1次；待顆粒干燥失重< 2. 0%，關(guān)閉 蒸汽閥，待顆粒冷卻至常溫，出料；
[0041] (5)過篩、整粒，將干燥后的顆粒經(jīng)Ol. 5mm的篩網(wǎng)整粒得固體分散體顆粒；
[0042] (6)總混固體分散體顆粒、無水乳糖、交聚維酮，硬脂酸鎂總混，混合轉(zhuǎn)速1200r/ min，混合 15_20min，出料；
[0043] (7)壓片。
[0044] 所述的依維莫司片劑的制備方法，優(yōu)選地，步驟（1)中丙酮和無水乙醇質(zhì)量比為 1:10〇
[0045] 所述的依維莫司片劑的制備方法，優(yōu)選地，開啟攪拌200r/min、切碎（600-800r/ min) 1分鐘。所述的依維莫司片劑的制備方法，優(yōu)選地，粘合劑用量與羥丙甲纖維素603和 乳糖混合物的質(zhì)量比為〇? 6kg~0? 7kg: 1. 0kg。
[0046] 本品在適宜條件下，穩(wěn)定性較好，依維莫司的理化性質(zhì)、和生物特性好，適合臨床 應(yīng)用，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，其產(chǎn)品質(zhì)量可以達(dá)到均已、穩(wěn)定，質(zhì)量可控的要求。
【具體實施方式】
[0047] 實施例1
[0048] 處方 1
[0049] 依維莫司5份
[0050] 二丁基羥基甲苯0.1份
[0051] 丙酮適量
[0052] 無水乙醇適量
[0053] 羥丙甲纖維素45份
[0054] 乳糖4. 9份
[0055] 交聚維酮20份
[0056] 無水乳糖173. 8份
[0057] 硬脂酸鎂1. 3份
[0058] 制備方法：
[0059] 稱量
[0060] 憑領(lǐng)料單到車間原輔料暫存庫領(lǐng)取原輔料，轉(zhuǎn)入稱量室核對其品名、批號、數(shù)量及 外觀質(zhì)量，合格后按批生產(chǎn)指令單稱取依維莫司、BHT、羥丙甲纖維素603、乳糖、丙酮、無水 乙醇、無水乳糖、交聚維酮、硬脂酸鎂。
[0061] 3. 2混合、制粒
[0062] (1)向配料桶中加入已準(zhǔn)確稱量的丙酮和無水乙醇（質(zhì)量比為1:10)，攪拌均勻后 加入處方量BHT攪拌至完全溶解，加入處方量依維莫司溶解，待用。
[0063] (2將處方量的羥丙甲纖維素603與乳糖加入濕法混合制粒機(jī)內(nèi)開啟攪拌（200r/ min)、切碎（600-800r/min)l分鐘后加入粘合劑（含主藥的丙酮-無水乙醇混合溶液）開 始制軟材，粘合劑全部加入后繼續(xù)攪拌2-3min，軟材制備完成后停機(jī)（根據(jù)軟材成型狀況， 可在高速攪拌過程中適當(dāng)補(bǔ)加少量丙酮-無水乙醇混合溶液。
[0064] 粘合劑用量與羥丙甲纖維素603和乳糖混合物的質(zhì)量比為0. 6kg~0. 7kg: 1. 0kg
[0065] (3)將所制軟材經(jīng)搖擺式顆粒機(jī)24目制粒。
[0066] 3. 3 干燥
[0067] 將所制顆粒推入干燥室攤盤，顆粒厚度不超過1. 5cm，自上而下放到推車上。將推 車推進(jìn)烘箱內(nèi)，設(shè)定干燥溫度為60±5°C，每1小時翻顆粒一次。干燥4小時后取樣檢測水 分，以后每1小時測1次；待顆粒干燥失重彡2. 0% (快速水分測定儀），關(guān)閉蒸汽閥，待顆 粒冷卻至常溫，關(guān)閉風(fēng)機(jī)，按電源停止按鈕。打開烘箱門，出料，裝桶。
[0068] 3. 4過篩、整粒
[0069] 將干燥后的顆粒加至整粒機(jī)中，設(shè)定整粒機(jī)電機(jī)頻率20±5Hz，經(jīng)Ol. 5mm的篩網(wǎng) 整粒。將整粒后的固體分散體裝桶（雙層塑料袋貯存），稱重，貼簽，計算收得率、物料平 衡，轉(zhuǎn)入中轉(zhuǎn)站，掛待驗牌，請驗。
[0070] 3. 5固體分散體檢驗
[0071] 領(lǐng)取適量整粒后的固體分散體顆粒按照依維莫司固體分散體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗。
[0072] 3. 6 總混
[0073] 憑領(lǐng)料單、合格的固體分散體檢驗報告單領(lǐng)取固體分散體顆粒、無水乳糖、交聚維 酮、硬脂酸鎂，加入三維運動混合機(jī)中總混，設(shè)定轉(zhuǎn)速1200r/min，混合15-30min，出料，裝 桶（雙層塑料袋貯存），請驗，稱重，貼簽，轉(zhuǎn)入中轉(zhuǎn)站，填寫貨位卡，掛"待驗"牌，登記中轉(zhuǎn) 站臺帳，待中間體檢驗合格后，更換狀態(tài)牌"待驗"為"合格"。
[0074] 3. 7中間體檢驗
[0075] 領(lǐng)取適量總混后的顆粒按照依維莫司片中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗。
[0076] 3. 8 壓片
[0077] (1)安裝好相應(yīng)的沖頭沖模，憑領(lǐng)料單、批生產(chǎn)指令單、合格的中間體檢驗報告單 領(lǐng)取總混后中間體顆粒。
[0078] (2)將依維莫司片中間體顆粒倒入料斗中，開啟壓片機(jī)進(jìn)行調(diào)試，調(diào)整好片重、并 控制壓片壓力在10-15KN進(jìn)行壓片。
[0079] (3)壓片過程中隨時檢查半成品的外觀。并每隔15min取樣一次，檢測平均片重。
[0080] ⑷壓片完成后，將半成品貼上狀態(tài)標(biāo)志，轉(zhuǎn)入中轉(zhuǎn)站，待驗。
[0081] 實施例2
[0082] 依維莫司10份
[0083] 二丁基羥基甲苯0.2份
[0084] 丙酮適量
[0085] 無水乙醇適量
[0086] 羥丙甲纖維素90份
[0087] 乳糖9. 8份
[0088] 交聚維酮40份
[0089] 無水乳糖347. 6份 [0090] 硬脂酸鎂2. 6份
[0091] 制備方法：
[0092] 稱量
[0093] 憑領(lǐng)料單到車間原輔料暫存庫領(lǐng)取原輔料，轉(zhuǎn)入稱量室核對其品名、批號、數(shù)量及 外觀質(zhì)量，合格后按批生產(chǎn)指令單稱取依維莫司、BHT、羥丙甲纖維素603、乳糖、丙酮、無水 乙醇、無水乳糖、交聚維酮、硬脂酸鎂。
[0094] 混合、制粒
[0095] (1)向配料桶中加入已準(zhǔn)確稱量的丙酮和無水乙醇（質(zhì)量比為1:1