抗生素化合物的鹽酸鹽的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及交聯(lián)糖肽-頭孢菌素抗生素化合物的新穎鹽酸鹽和含有所述鹽酸鹽 的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還涉及所述鹽酸鹽和組合物的制備方法和使用方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 交聯(lián)糖肽-頭孢菌素抗生素為業(yè)內(nèi)已知。例如，所述抗生素揭示于下列中：美國 專利第 6, 878, 868B2 號；第 6, 974, 797B2 號；第 7, 067, 481B2 號；第 7, 067, 482B2 號；第 7,601，69082號；和龍（1^即）等人，抗生素雜志〇^拉讓1(^.)61(10):595-602(2008) ; 和龍等人，抗生素雜志61 (10) :603-614(2008)。據(jù)報道，這些抗生素可用于治療革蘭氏 陽性（Gram-positive)細菌感染，包括耐甲氧西林（methici 11 in)的金黃色葡萄球菌 (Staphylococci aureus) (MRSA)感染。例如，參見洛伊特納（Leuthner)等人，抗微生物劑 與化學療法（Antimicrob. Agents Chemother.)2010, 54(9) :3799;赫格德（Hegde)等人， 抗微生物劑與化學療法2012, 56 (3): 1578 ;布萊斯（Blais)等人，抗微生物劑與化學療法 2012, 56 (3) : 1584 ;和泰勒（Tyrell)等人，抗微生物劑與化學療法2012, 56 (4) : 2194。
[0003] -種所述交聯(lián)糖肽-頭孢菌素抗生素是26- [[ [3- [[ (Z) - [ 1- (2-氨基-5-氯-4-噻 唑基）-2-[ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-稀-7-基]氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]-羰基]-26-脫羧萬 古霉素（decarboxyvancomycin)，其具有以下化學結(jié)構(gòu)：
[0004]
[0005] 此化合物（亦稱為TD-1792)先前已揭示為三（三氟乙酸）鹽或三鹽酸鹽。例如， 參見美國專利第6, 974, 797 B2號第34列第60行到第35列第20行。然而，所揭示鹽形式 具有若干缺點。
[0006] 首先，已報道全氟羧酸（例如三氟乙酸）在投與大鼠時產(chǎn)生不利的肝影響。例如， 參見達特（Just)等人，肝臟病學Ofepatology)，9 (4)，570-581 (1989)。因此，就投與患者來 說，此化合物的三氟乙酸鹽可能是醫(yī)藥上不可接受的。
[0007] 另外，已發(fā)現(xiàn)此化合物的三鹽酸鹽在室溫下或甚至在冷藏溫度（約2°C到約8°C ) 下儲存時顯著分解。因此，三鹽酸鹽對于用于市售調(diào)配物中是不可接受的，因為醫(yī)藥調(diào)配物 通常在使用前儲存相當長時間段。
[0008] 因此，業(yè)內(nèi)需要具有改良的儲存穩(wěn)定性的此化合物的新藥上可接受的鹽形式。
[0009] 也受關(guān)注者是含有所述鹽的新醫(yī)藥組合物。尤其受關(guān)注者是進一步改良化合物的 儲存穩(wěn)定性的新醫(yī)藥組合物。然而，就何種賦形劑可用于為醫(yī)藥劑提供增加的儲存穩(wěn)定性 來說，現(xiàn)有科學文獻通常是矛盾的。
[0010] 例如，EP 0 325 112 A1教示通過將頭孢菌素與乳糖、葡萄糖、蔗糖或半乳糖（和 任選地甘氨酸）一起溶解且然后干燥所述溶液來穩(wěn)定頭孢菌素。
[0011] 與此相比，美國專利第5, 254, 545號教示EP 0 325 112 A1的醫(yī)藥制劑無法令人 滿意地穩(wěn)定具體頭孢菌素化合物而且改為用（i)乳糖、（ii)檸檬酸或其鈉鹽和（iii)精氨 酸或其鹽酸鹽或氯化鈉調(diào)配頭孢菌素來提供穩(wěn)定制劑。
[0012] 此外，就碳水化合物的使用來說，伯吉斯（Burgess)等人，英國化學會志，普爾金 會刊（J.Chem.Soc.Perkin Trans)2,97(1994)教示通過pH為9至11的葡萄糖、半乳糖、麥 芽糖、蔗糖、甘露醇和a -甲基葡萄糖苷水溶液來催化某些頭孢菌素的分解。
[0013] 最近，美國專利申請公開案第US 2010/010278 A1號論述用于制備冷凍干燥型頭 孢菌素調(diào)配物的各種賦形劑（例如多元醇和氨基酸）的優(yōu)點和缺點（第1頁，第004段到 第0019段），并斷定所述科學文獻是矛盾的且不能預測何種調(diào)配物將為所述冷凍干燥型產(chǎn) 品提供穩(wěn)定性（第1頁，第0020段）。此文件描述含有至少一種選自碳水化合物、多元醇和 聚乙烯基吡咯烷酮的穩(wěn)定劑的冷凍干燥型頭孢菌素衍生物調(diào)配物。
[0014] 就糖肽的醫(yī)藥組合物來說，EP 0 438 747 A1揭示包含0.05重量份或更高的 一或多種糖的穩(wěn)定冷凍干燥型糖肽（例如東方菌素（orienticin)A到D、氯東方菌素 (chloroorienticin)A到E和萬古霉素）組合物。
[0015] JP 414249 B2揭示包含選自精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、組氨酸和甘氨酸的氨基酸 的冷凍干燥型萬古霉素制劑。
[0016] 另外，JP 2010105965 A揭示含有水溶性酰胺（例如煙堿酰胺）的萬古霉素制劑。
[0017] 因此，已揭示用于調(diào)配頭孢菌素和糖肽的眾多種賦形劑。然而，就何種賦形劑與具 體醫(yī)藥劑一起使用來說，所述科學文獻通常是矛盾的。因此，識別改良交聯(lián)頭孢菌素-糖肽 的儲存穩(wěn)定性的賦形劑或賦形劑組合尤其具有挑戰(zhàn)性，因為所述化合物在同一分子中含有 頭孢菌素部分和糖肽部分二者。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明提供式I化合物：
[0019]
[0020] 其中x是在約1到約2范圍內(nèi)。
[0021] 已發(fā)現(xiàn)所述鹽酸鹽與相應的三鹽酸鹽相比在室溫下和在冷藏溫度下具有顯著改 良的儲存穩(wěn)定性。另外，已發(fā)現(xiàn)在含有蔗糖和甘氨酸的組合物中所述鹽酸鹽的儲存穩(wěn)定性 得到進一步改良。
[0022] 在一實施例中，x是約1，即，式I化合物是單鹽酸鹽。在另一實施例中，x是約2， 艮P，式I化合物是二鹽酸鹽。
[0023] 在另一方面中，本發(fā)明提供包含式I化合物的醫(yī)藥組合物。在一實施例中，醫(yī)藥組 合物包含藥上可接受的載劑和式I化合物。在具體實施例中，醫(yī)藥組合物含有蔗糖和甘氨 酸。
[0024] 在另一實施例中，醫(yī)藥組合物包含：
[0025] (a)式I化合物；
[0026] (b)約0? 5重量份到約2. 0重量份蔗糖；和
[0027] (c)約0? 5重量份到約2. 0重量份甘氨酸（按游離堿當量計）；
[0028] 其中蔗糖和甘氨酸的重量份是以式I化合物的重量份計（按游離堿當量計）。
[0029] 在具體實施例中，醫(yī)藥組合物是凍干組合物。在另一具體實施例中，醫(yī)藥組合物包 含約1. 0重量份蔗糖；和約1. 5重量份甘氨酸。在另一具體實施例中，在約18°C到約25°C 范圍內(nèi)的溫度下儲存12個月后，醫(yī)藥組合物中式I化合物的純度變化小于約10%，如通過 高效液相色譜所測量。
[0030] 在另一方面中，本發(fā)明提供使用式I化合物治療患者的細菌感染的方法。在一實 施例中，所述方法包含將式I化合物投與患者。在另一實施例中，所述方法包含將包含藥上 可接受的載劑和式I化合物的醫(yī)藥組合物投與患者。
[0031] 在另一方面中，本發(fā)明提供式I化合物用于療法。在一實施例中，用于療法是用于 治療細菌感染。
[0032] 在另一方面中，本發(fā)明提供式I化合物用于制造藥劑。在一實施例中，所述藥劑用 于治療細菌感染。
[0033] 在另一方面中，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法。在一實施例中，所述方法包含 以下步驟：
[0034] (a)形成水性組合物，所述水性組合物包含摩爾比為約1:1到約1:2的 26- [ [ [3- [ [ (Z) - [1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶 基甲基）_5_硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛_2_稀_7_基]氨基]_2_氧代亞乙基]氨基] 氧基]丙基]氨基]_羰基]-26-脫羧萬古霉素和鹽酸；
[0035] (b)將水性組合物凍干以提供式I化合物。
[0036] 在另一方面中，本發(fā)明提供通過本文所述方法制造的產(chǎn)物。
[0037] 在另一方面中，本發(fā)明提供減少26- [[ [3-[[⑵-[1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑 基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-稀-7-基]氨基]-2-氧代亞乙基]-氨基]氧基]丙基]氨基]-羰基]-26-脫羧萬 古霉素在儲存期間降解的方法。在一實施例中，所述方法包含（a)形成式I化合物，和（b) 將式I化合物儲存于約-25°C到約25°C范圍內(nèi)的溫度下。在另一實施例中，將式I化合物 儲存于約2°C到約8°C下。
[0038] 在另一實施例中，所述方法包含將醫(yī)藥組合物儲存于約-25°C到約25°C范圍內(nèi)的 溫度下，所述醫(yī)藥組合物包含（a)式I化合物；(b)約0. 5重量份到約2. 0重量份蔗糖；和 (c)約0. 5重量份到約2. 0重量份甘氨酸（按游離堿當量計）；其中蔗糖和甘氨酸的重量份 是以每重量份式I化合物計（按游離堿當量計）。在另一實施例中，將所述醫(yī)藥組合物儲存 于約2°C到約8°C下。
[0039] 本文揭示本發(fā)明的其它方面和實施例。
【附圖說明】
[0040] 參照附圖來說明本發(fā)明的各方面。
[0041] 圖1顯示儲存于冷藏溫度下的26-[[[3-[[(Z)-[l-(2-氨基-5-氯-4-噻唑 基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-稀-7-基]氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]羰基]-26-脫羧萬 古霉素的單鹽酸鹽、二鹽酸鹽和三鹽酸鹽的純度（％ )對時間（月）的變化。
[0042] 圖2顯示儲存于室溫下的26-[[[3-[[(Z)-[l_(2-氨基-5-氯-4-噻唑 基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-稀-7-基]氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]羰基]-26-脫羧萬 古霉素的單鹽酸鹽、二鹽酸鹽和三鹽酸鹽的純度（％ )對時間（月）的變化。
[0043] 圖3顯示組合物的純度（％ )對時間（月）的變化，所述組合物含有 (a) 26- [ [ [3- [ [ (Z) - [1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡 啶基甲基）-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2.0]辛-2-烯-7-基]氨基]-2-氧代亞乙基]氨 基]氧基]丙基]氨基]_羰基]-26-脫羧萬古霉素的單鹽酸鹽、二鹽酸鹽或三鹽酸鹽；(b) 蔗糖；和（c)甘氨酸；其中所述組合物已儲存于室溫下。
[0044] 圖 4 顯示 26- [ [ [3- [ [ (Z) - [ 1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧 基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-7-基]氨基]-2-氧 代亞乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]羰基]-26-脫羧萬古霉素單鹽酸鹽和組合物的純度 (% )對時間（月）的變化，所述組合物含有（a)所述單鹽酸鹽；(b)蔗糖；和（c)甘氨酸； 其中所述單鹽酸鹽和所述組合物已儲存于室溫下。
[0045] 圖 5 顯示 26- [ [ [3-[[⑵-[1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧 基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-7-基]氨基]-2-氧 代亞乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]羰基]-26-脫羧萬古霉素二鹽酸鹽和組合物的純度 (% )對時間（月）的變化，所述組合物含有（a)所述二鹽酸鹽；(b)蔗糖；和（c)甘氨酸； 其中所述二鹽酸鹽和