一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物顆粒劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物顆粒劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹伐他汀鈣是日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會(huì)社開發(fā)的第一個(gè)全合成的HMG-CoA還 原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強(qiáng)效他汀類降脂藥物，主要用于治 療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999年11月在日本注冊(cè)，并于2003年7月 17日首次在日本批準(zhǔn)上市，后續(xù)相繼在韓國(guó)、泰國(guó)、中國(guó)和美國(guó)上市。國(guó)外以其臨床試驗(yàn)中 顯示的強(qiáng)大的降脂效力而被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。面對(duì)高血脂癥發(fā)病率的日益提高，我們需要 尋找更加高效的藥物。
[0003] 本發(fā)明提供一種匹伐他汀鈣新晶型化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的匹伐他 汀鈣，通過(guò)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該化合物制成的顆粒劑在提高穩(wěn)定性的同時(shí)具有顯著提高匹伐他 汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物顆粒劑。
[0005] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物顆粒劑，所述的組合物顆粒劑由匹伐他 汀鈣、甘露醇、蔗糖、叔丁基-4-羥基苯甲醚、海藻酸鈉、純化水、二氧化硅制成；所述的匹伐 他汀鈣為晶體，使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0006] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述的組合物顆粒劑由0. 2重量份 的匹伐他汀鈣、4. 3-4. 7重量份的甘露醇、14. 2-14. 6重量份的蔗糖、1. 3-1. 7重量份的叔丁 基-4-羥基苯甲醚、1. 3-1. 7重量份的海藻酸鈉、4. 3-4. 7重量份的純化水、0. 2-0. 4重量份 的二氧化硅制成。
[0007] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述的組合物顆粒劑由0. 2重量份 的匹伐他汀鈣、4. 5重量份的甘露醇、14. 4重量份的蔗糖、1. 5重量份的叔丁基-4-羥基苯甲 醚、1. 5重量份的海藻酸鈉、4. 5重量份的純化水、0. 3重量份的二氧化硅制成。
[0008] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原料處理：將原料粉碎100目篩； 3) 預(yù)混：選擇三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，將處方量的匹伐他汀鈣與甘露醇用等量遞加的方式混 合，混合速度12r/min，每次混合5min ; 4) 混合制粒：將預(yù)混完的匹伐他汀鈣和甘露醇與處方量的蔗糖、叔丁基-4-羥基苯甲 醚、海藻酸鈉加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入適量純化水，濕混切 害J 120-150秒制軟材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 5) 干燥過(guò)篩：調(diào)節(jié)沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度50-55Γ，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干 燥，干燥至水分< 3. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-30目之間的顆粒； 6) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的二氧化硅加入到混合機(jī)中，混合速度12r/min， 開啟混合機(jī)混合30分鐘； 7) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0009] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的匹伐他汀鈣的晶體的制備方法包括以下步 驟： (1) 將匹伐他汀鈣粗品進(jìn)行研磨，過(guò)60目篩，然后加入到體積為匹伐他汀鈣重量的6倍 的甲醇中，130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 90轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為匹伐他汀鈣重量的4倍的甲醇，同時(shí)升溫至45°C ; (3) 溶液加完后，靜置4小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的體積為匹伐他汀鈣 重量的8倍乙醚、氯仿的混合溶液，乙醚、氯仿的體積比為3:2,2h內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫至-5°C，在110轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置Ih析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得匹伐他汀鈣晶體。
[0010] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種固體 化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型狀態(tài) 也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性質(zhì)可 能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治疾病 的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0011] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的匹伐他汀鈣新晶型結(jié)構(gòu)， 并通過(guò)試驗(yàn)，表明該新晶型化合物制成的顆粒劑在提高穩(wěn)定性的同時(shí)具有顯著提高匹伐他 汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。
【附圖說(shuō)明】
[0012] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0014] 實(shí)施例1:匹伐他汀鈣晶體的制備 (1) 將匹伐他汀鈣粗品進(jìn)行研磨，過(guò)60目篩，然后加入到體積為匹伐他汀鈣重量的6倍 的甲醇中，130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 90轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為匹伐他汀鈣重量的4倍的甲醇，同時(shí)升溫至45°C ; (3) 溶液加完后，靜置4小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的體積為匹伐他汀鈣 重量的8倍乙醚、氯仿的混合溶液，乙醚、氯仿的體積比為3:2,2h內(nèi)勻速滴加完畢； (4) 滴加完成后降溫至-5°C，在110轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌2h，靜置Ih析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得匹伐他汀鈣晶體。
[0015] 制備得到的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示，高效液相色譜測(cè)定其純度為99. 9%。
[0016] 實(shí)施例2:匹伐他汀鈣顆粒劑的制備 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的匹伐他汀鈣〇. 2份，甘露醇4. 3份，蔗糖14. 2份，叔 丁基-4-羥基苯甲醚1. 3份，海藻酸鈉1. 3份，純化水4. 3份，二氧化硅0. 2份。
[0017] 制備方法： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原料處理：將原料粉碎100目篩； 3) 預(yù)混：選擇三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，將處方量的匹伐他汀鈣與甘露醇用等量遞加的方式混 合，混合速度12r/min，每次混合5min ; 4) 混合制粒：將預(yù)混完的匹伐他汀鈣和甘露醇與處方量的蔗糖、叔丁基-4-羥基苯甲 醚、海藻酸鈉加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入適量純化水，濕混切 害J 120-150秒制軟材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 5) 干燥過(guò)篩：調(diào)節(jié)沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度50-55Γ，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干 燥，干燥至水分< 3. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-30目之間的顆粒； 6) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的二氧化硅加入到混合機(jī)中，混合速度12r/min， 開啟混合機(jī)混合30分鐘； 7) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中包裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0018] 實(shí)施例3:匹伐他汀鈣顆粒劑的制備 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的匹伐他汀鈣〇. 2份，甘露醇4. 5份，蔗糖14. 4份，叔 丁基-4-羥基苯甲醚1. 5份，海藻酸鈉1. 5份，純化水4. 5份，二氧化硅0. 3份。
[0019] 制備方法： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原料處理：將原料粉碎100目篩； 3) 預(yù)混：選擇三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，將處方量的匹伐他汀鈣與甘露醇用等量遞加的方式混 合，混合速度12r/min，每次混合5min ; 4) 混合制粒：將預(yù)混完的匹伐他汀鈣和甘露醇與處方量的蔗糖、叔丁基-4-羥基苯甲 醚、海藻酸鈉加到濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌電機(jī)干混10分鐘，加入適量純化水，濕混切 害J 120-150秒制軟材，選擇18目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 5) 干燥過(guò)篩：調(diào)節(jié)沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度50-55Γ，將濕顆粒置于沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干 燥，干燥至