一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹伐他汀鈣是日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的第一個(gè)全合成的HMG-CoA還 原酶抑制劑，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一強(qiáng)效他汀類降脂藥物，主要用于治 療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。于1999年11月在日本注冊(cè)，并于2003年7月 17日首次在日本批準(zhǔn)上市，后續(xù)相繼在韓國(guó)、泰國(guó)、中國(guó)和美國(guó)上市。國(guó)外以其臨床試驗(yàn)中 顯示的強(qiáng)大的降脂效力而被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。面對(duì)高血脂癥發(fā)病率的日益提高，我們需要 尋找更加高效的藥物。
[0003] 本發(fā)明提供一種匹伐他汀鈣新晶型化合物，該匹伐他汀鈣新晶型化合物是一種不 同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的匹伐他汀鈣，通過(guò)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該化合物制成的干混懸劑在提高穩(wěn)定 性的同時(shí)具有顯著提高匹伐他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降 脂效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑。
[0005] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種降血脂藥物匹伐他汀鈣組合物干混懸劑，所述的組合物由匹伐他汀鈣、山梨醇、西 黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖制成；所述的匹伐他汀鈣為晶體，使用Cu-Ka 射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0006] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述的匹伐他汀鈣組合物由2重量份的匹伐他汀鈣、 213-214重量份的山梨醇、5-7重量份的西黃芪膠、4. 0-4. 8重量份的膠性二氧化硅、 0. 8-1. 2重量份的苯甲酸鈉、0. 8-1. 2重量份的三氯蔗糖制成。
[0007] 優(yōu)選地，以重量份計(jì)，所述的匹伐他汀鈣組合物由2重量份的匹伐他汀鈣、213. 5 重量份的山梨醇、6重量份的西黃芪膠、4. 4重量份的膠性二氧化硅、I. 0重量份的苯甲酸 鈉、1. 0重量份的二氯鹿糖制成。
[0008] 優(yōu)選地，所述的匹伐他汀鈣組合物干混懸劑的制備方法包括以下步驟： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的山梨醇按等量遞加法混合，混合均 勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 混合：將原輔料混合物和西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖投入三維運(yùn) 動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間50分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0009] 優(yōu)選地，所述的匹伐他汀鈣的晶體的制備方法包括以下步驟： (1)將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 2:1 ; (2) 取匹伐他汀鈣原料藥，溶于步驟（I)的體積為匹伐他汀鈣重量的6倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攪拌至全部溶解，得匹伐他汀鈣溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的匹伐他汀鈣溶液加入到體積為匹伐 他汀鈣重量的5倍的氯仿中，混合，形成混懸液，以10°C /min的速度降溫至-KTC ; (4) 進(jìn)行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的匹伐他汀 鈣晶體化合物。
[0010] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種固體 化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型狀態(tài) 也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性質(zhì)可 能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治疾病 的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0011] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的匹伐他汀鈣新晶型結(jié)構(gòu)， 并通過(guò)試驗(yàn)，表明該新晶型化合物制成的干混懸劑在提高穩(wěn)定性的同時(shí)具有顯著提高匹伐 他汀鈣抑制HMG-CoA還原酶活性的功效，從而顯著提高了其降脂效果。
【附圖說(shuō)明】
[0012] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0014] 實(shí)施例1:匹伐他汀鈣晶體的制備 (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 2:1 ; (2) 取匹伐他汀鈣原料藥，溶于步驟（1)的體積為匹伐他汀鈣重量的6倍的甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攪拌至全部溶解，得匹伐他汀鈣溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的匹伐他汀鈣溶液加入到體積為匹伐 他汀鈣重量的5倍的氯仿中，混合，形成混懸液，以10°C /min的速度降溫至-KTC ; (4) 進(jìn)行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的匹伐他汀 鈣晶體化合物。
[0015] 制備得到的匹伐他汀鈣晶體使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示。
[0016] 實(shí)施例2:匹伐他汀鈣干混懸劑的制備 處方：2重量份的實(shí)施例1制得的匹伐他汀鈣晶型化合物、213重量份的山梨醇、5重 量份的西黃芪膠、4. 0重量份的膠性二氧化硅、0. 8重量份的苯甲酸鈉、0. 8重量份的三氯蔗 糖。
[0017] 制備方法： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的山梨醇按等量遞加法混合，混合均 勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 混合：將原輔料混合物和西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖投入三維運(yùn) 動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間50分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0018] 實(shí)施例3:匹伐他汀鈣干混懸劑的制備 處方：2重量份的實(shí)施例1制得的匹伐他汀鈣晶型化合物、213. 5重量份的山梨醇、6重 量份的西黃芪膠、4. 4重量份的膠性二氧化硅、1重量份的苯甲酸鈉、1重量份的三氯蔗糖。
[0019] 制備方法： (1) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (2) 原輔料處理：將處方量的匹伐他汀鈣和處方量的山梨醇按等量遞加法混合，混合均 勻后粉碎100目篩，制得原輔料混合物； (3) 混合：將原輔料混合物和西黃芪膠、膠性二氧化硅、苯甲酸鈉、三氯蔗糖投入三維運(yùn) 動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間50分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范