一種埃索美拉唑鎂腸溶微丸、膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體設(shè)及一種埃索美拉挫儀腸溶微丸、膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 埃索美拉挫儀化學(xué)名為5-甲氧基-2-[做-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-化晚 基）甲基]亞橫酷基]-1H苯并咪挫儀鹽=水合物，是一種質(zhì)子累抑制劑（PPI)，分子式 (Ci7HisN3〇3S)2Mg，3 &0,相對(duì)分子質(zhì)量767. 2。本品為白色至類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水。 其結(jié)構(gòu)式為：
埃索美拉挫為奧美拉挫的S-旋光異構(gòu)體，是全球首個(gè)異構(gòu)體質(zhì)子累抑制劑（PPI)，通 過特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子累減少胃酸分泌，降低反流物的酸度，降低胃蛋白酶的活性，從 而緩解癥狀，促進(jìn)受損食管粘膜的修復(fù)。埃索美拉挫作為第一個(gè)W單一存在的PPI，可用于 治療酸相關(guān)性疾病，與奧美拉挫相同之處在于均能高效抑制胃酸分泌；不同之處在于其藥 動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，肝臟首過效應(yīng)較低，血漿清除率更緩慢，藥物血漿濃度更高，從而擁有更高的生 物利用度和更為一致的藥動(dòng)學(xué)，抑酸效果更好更徹底，能24h持續(xù)抑酸。
[0003] 口服給藥后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約1. 5小時(shí)，藥效呈現(xiàn)時(shí)間劑量依賴性，血漿結(jié)合 率為97%，表觀分布容積為16L經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（CYP)代謝，大部分代謝依靠CYP 2C19,剩余部分依靠CYP3A4,消除半衰期約1~1. 5h，一次口服劑量的近80%W非活性代 謝物經(jīng)尿排泄，其余的從糞便中排出，尿中的原形藥物不到1%。目前，埃索美拉挫儀主要W 口服制劑的形式給藥，但由于埃索美拉挫儀原料遇酸、水、高溫均不穩(wěn)定，影響到藥物制劑 的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明采用山齋酸甘油醋作為隔離層，可W使埃索美拉挫儀與水有效隔離，但又 不影響藥物的釋放，大大提高了藥物的穩(wěn)定性，保障了用藥的安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定。在制 備過程中采用流化床包衣工藝，將埃索美拉挫儀與適宜輔料配制出混懸液包覆在空白微丸 上，然后將山齋酸甘油醋熱烙后繼續(xù)包覆作為隔離層，最后包覆腸溶性包衣材料制成腸溶 微丸，裝入膠囊即得。
[0005] 本發(fā)明的第一個(gè)方面： 埃索美拉挫腸溶微丸，包含有空白微丸W及含埃索美拉挫儀活性成分的含藥層、隔離 衣層和腸溶衣層；其中含藥層中含有埃索美拉挫儀及輔料。
[0006] 其中，所述埃索美拉挫儀與空白微丸的質(zhì)量比為1:1~6。
[0007] 其中，所述空白微丸選自糖丸、微晶纖維素丸中的一種或兩種的混合。
[0008] 其中，所述輔料包括粘合劑、抗粘劑及堿性穩(wěn)定劑；所述粘合劑選自徑丙甲纖維 素、徑丙基纖維素中的一種或幾種；所述抗粘劑選自硬脂酸儀、滑石粉、單硬脂酸甘油醋、聚 山梨醋80中的一種或幾種；堿性穩(wěn)定劑選自氨氧化鋼、碳酸鋼、憐酸氨二鋼、憐酸鋼中的一 種或幾種。
[0009] 其中，所述隔離層衣為山齋酸甘油醋，隔離層用量為空白微丸和含藥層重量之和 的 5 ~10〇/〇。
[0010] 其中，所述腸溶衣層包含腸溶型包衣材料、抗粘劑、增塑劑、顏料或者消泡劑中的 一種或幾種，腸溶衣層用量為空白微丸和含藥層重量之和的25~50%。
[0011] 其中，所述腸溶型包衣材料選自尤特奇L30D55 (30%水分散體)、丙締酸樹脂、醋 酸纖維素獻(xiàn)酸醋、聚乙締醇獻(xiàn)酸醋、醋酸纖維素苯=酸醋、徑丙基纖維素獻(xiàn)酸醋中的一種或 幾種；抗粘劑選自硬脂酸儀、滑石粉、單硬脂酸甘油醋、雙硬脂酸甘油醋、聚山梨醋80中的 一種或幾種；增塑劑選自巧樣酸=乙醋、聚乙二醇6000、巧樣酸=下醋或癸二酸二下醋中 的一種或幾種；顏料選自色淀、氧化鐵或者鐵白粉中的一種或幾種，消泡劑選自甲基硅油乳 劑。
[0012] 本發(fā)明的第二個(gè)方面： 包括有上述的埃索美拉挫腸溶微丸的膠囊。
[0013] 本發(fā)明的第=個(gè)方面： 埃索美拉挫腸溶微丸的制備方法，包括如下步驟：采用流化床包衣工藝，將埃索美拉挫 儀與輔料配制出混懸液包覆在空白微丸上，然后再在微丸上包覆隔離層，最后包覆腸溶衣 層制成腸溶微丸。
[0014] 其中，所述隔離層的材料是山齋酸甘油醋，隔離層的包覆方法是采用熱烙工藝流 化床直接噴覆。
[0015] 本發(fā)明的有益效果在于： 在生產(chǎn)過程中將山齋酸甘油醋作為隔離層的主要材料，從而使埃索美拉挫儀與水充分 隔離，在不影響釋放度的情況下大大提高了埃索美拉挫儀的穩(wěn)定性。
【附圖說明】
[0016] 圖1是市售產(chǎn)品和實(shí)施例產(chǎn)品中的膠囊釋放曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。但本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理 解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體技 術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試 劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可W通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0018] 埃索美拉挫腸溶微丸膠囊，由埃索美拉挫腸溶微丸和膠囊殼組成。
[0019] 其中，埃索美拉挫腸溶微丸，包含有空白微丸W及含埃索美拉挫儀活性成分的含 藥層、隔離衣層和腸溶衣層；其中含藥層中含有埃索美拉挫儀及輔料。埃索美拉挫儀與空白 微丸的質(zhì)量比為1:1~6。空白微丸選自糖丸、微晶纖維素丸中的一種或兩種的混合；輔料 包括粘合劑、抗粘劑及堿性穩(wěn)定劑；粘合劑選自徑丙甲纖維素、徑丙基纖維素中的一種或幾 種；抗粘劑選自硬脂酸儀、滑石粉、單硬脂酸甘油醋、聚山梨醋80中的一種或幾種；堿性穩(wěn) 定劑選自氨氧化鋼、碳酸鋼、憐酸氨二鋼、憐酸鋼中的一種或幾種。隔離層衣為山齋酸甘油 醋，隔離層用量為空白微丸和含藥層重量之和的5~10%。
[0020] 腸溶衣層包含腸溶型包衣材料、抗粘劑、增塑劑、顏料或者消泡劑中的一種或幾 種，腸溶衣層用量為空白微丸和含藥層重量之和的25~50%。其中，腸溶型包衣材料選自尤 特奇L30D55 (30%水分散體)、丙締酸樹脂、醋酸纖維素獻(xiàn)酸醋、聚乙締醇獻(xiàn)酸醋、醋酸纖維 素苯=酸醋、徑丙基纖維素獻(xiàn)酸醋中的一種或幾種；抗粘劑選自硬脂酸儀、滑石粉、單硬脂 酸甘油醋、雙硬脂酸甘油醋、聚山梨醋80中的一種或幾種；增塑劑選自巧樣酸S乙醋、聚乙 二醇6000、巧樣酸=下醋或癸二酸二下醋中的一種或幾種；顏料選自色淀、氧化鐵或者鐵 白粉中的一種或幾種，消泡劑選自甲基硅油乳劑。
[0021] 埃索美拉挫腸溶微丸的制備工藝采用流化床包衣工藝，將埃索美拉挫儀與輔料配 制出混懸液包覆在空白微丸上，然后再在微丸上包覆隔離層，最后包覆腸溶衣層制成腸溶 微丸。隔離層的材料是山齋酸甘油醋，隔離層的包覆方法是采用熱烙工藝流化床直接噴覆。
[0022] 實(shí)施例1 處方： 丸忍 空白微丸 40g 含藥層 埃索美拉挫儀 22. 3g 徑丙甲纖維素 12g 氨氧化鋼 0.Ig 硬脂酸儀 0. 2g 水 270g 隔離層 山齋酸甘油醋 5g 腸溶衣層 尤特奇L30D55 (30%水分散體） 75g 滑石粉（325目） 2. 25g 單、雙硬脂酸甘油醋 1.8g 聚山梨醋80 0. 72g 巧樣酸S乙醋 2. 25g 水 7〇g 制備工藝： ①含藥層： 將埃索美拉挫儀過200目篩，備用；氨氧化鋼溶于約20g水中，將徑丙甲纖維素用lOOg熱水分散后加剩余冷水溶解，攬拌狀態(tài)下依次加入氨氧化鋼溶液、埃索美拉挫儀、硬脂酸儀 制成混懸液，過80目篩備用。
[0023] 進(jìn)風(fēng)溫度：設(shè)為50-60°C，使物料溫度控制在40°C~45°C，霧化壓力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，結(jié)束噴液后繼續(xù)干燥30分鐘，出鍋。
[0024] ②隔離層： 將山齋酸甘油醋90°C加熱烙化備用，噴槍溫度控制在80-85°C。
[00巧]進(jìn)風(fēng)溫度：設(shè)為30-35°C，使物料溫度控制在30°C~40°C，霧化壓力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，結(jié)束噴液后繼續(xù)進(jìn)風(fēng)30分鐘，出鍋。
[0026] ③腸溶衣層： 稱取加熱至70~80°C水40g，加入聚山梨醋80和單、雙硬脂酸甘油醋，攬拌均勻，直至 降至30°CW內(nèi)，得到混懸液。
[0027] 將巧樣酸S乙醋加入至尤特奇L30D55 (30%水分散體)中，持續(xù)攬拌狀態(tài)下加入滑 石粉，分散均勻后，維持慢速攬拌的同時(shí)將混懸液緩慢加入，加水至全量，持續(xù)攬拌1小時(shí) 后過80目篩包衣。包衣過程中，維持持續(xù)攬拌，當(dāng)包衣液體積減少，應(yīng)調(diào)慢攬拌速度，避免 泡沫產(chǎn)生，影響衣膜質(zhì)量。
[0028] 進(jìn)風(fēng)溫度：設(shè)為38-45°C，使物料溫度控制在28°C~32°C，霧化壓力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，結(jié)束噴液后38~40°C繼續(xù)干燥60分鐘，出鍋。
[0029] ④過篩，檢測(cè)微丸含量，確定膠囊裝量，填充膠囊。
[0030] 實(shí)施例2 處方： 丸忍 空白微丸 40g 含藥層 埃索美拉挫儀 22. 3g 徑丙纖維素 16g 碳酸鋼 0. 5g 硬脂酸儀 0. 2g 水 270g 隔罔層 山齋酸甘油醋 6g 腸溶衣層 尤特奇L30D55 (30%水分散體） 60g 滑石粉（325目） 9g 巧樣酸S乙醋 1.8g 水 54g 制備工藝： ①含藥層： 將埃索美拉挫儀過200目篩，備用；碳酸鋼溶于約50g水中，將徑丙纖維素用220g水 溶解，攬拌狀態(tài)下依次加入碳酸鋼溶液、埃索美拉挫儀、硬脂酸儀制成混懸液，過80目篩備 用。
[0031] 進(jìn)風(fēng)溫度：設(shè)為50-60°C，使物料溫度控制在40°C~45°C，霧化壓力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，結(jié)束噴液后繼續(xù)干燥30分鐘，出鍋。
[0032] ②隔離層： 將山齋酸甘油醋90°C加熱烙化備用，噴槍溫度控制在80-85°C。
[0033] 進(jìn)風(fēng)溫度：設(shè)為30-35°C，使物料溫度控制在30°C~40°C，霧化壓力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，結(jié)束噴液后繼續(xù)進(jìn)風(fēng)30分鐘，出鍋。
[0034] ③腸溶衣層： 將巧樣酸S乙醋加入至尤特奇L30D55 (30%水分散體）中，持續(xù)攬拌狀態(tài)下加入滑石 粉，分散均勻后，加水至全量，持續(xù)攬拌1小時(shí)后過80目篩包衣。包衣過程中，維持持續(xù)攬 拌，當(dāng)包衣液體積減少，應(yīng)調(diào)慢攬拌速度，避免泡沫產(chǎn)生，影響衣膜質(zhì)量。
[0035] 進(jìn)風(fēng)溫度：設(shè)為38-45°C，使物料溫度控制在28°C~32°C，霧化壓力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，用時(shí)3-4小時(shí)，結(jié)束噴液后38~40°C繼續(xù)干燥60分鐘，出鍋。
[0036] ④過篩，檢測(cè)微丸含量，確定膠囊裝量，填充膠囊。
[0037] 實(shí)施例3 處方： 丸忍 空白微丸 40g 含藥層 埃索美拉挫儀 22. 3g 徑丙甲纖維素 12g 憐酸鋼 0. 25g 硬脂酸儀