一種制備高純度埃索美拉唑鎂三水合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備埃索美拉唑鎂三水合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]埃索美拉卩坐儀(esomeprazole magnesium)，是瑞典AstraZeneca公司于1988年上市的奧美拉唑的S異構(gòu)體鎂鹽制劑，S-(-)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基 )甲基亞磺酰基]苯并咪唑-1-基鎂，以埃索美拉唑鎂三水合物的形式存在制劑中。作為新型質(zhì)子栗抑制劑，埃索美拉唑鎂可抑制H/K-ATP酶活性，用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎等消化系統(tǒng)疾病。
[0003]目前，埃索美拉唑鹽主要通過埃索美拉唑成鹽得到，因此，埃索美拉唑的制備方法不僅影響埃索美拉唑的收率和純度，而且影響埃索美拉唑鹽的收率和純度。常用于制備埃索美拉唑的方法有:外消旋體奧美拉唑拆分法、奧美拉唑硫醚物不對稱催化氧化法和生物化學(xué)氧化法。外消旋體奧美拉唑拆分法會造成浪費(fèi)，提高生產(chǎn)成本以及造成環(huán)境污染，并且手性拆分復(fù)雜苛刻，不利于大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用;而生物化學(xué)氧化法由于操作復(fù)雜且周期長，所以其應(yīng)用也受到限制。奧美拉唑硫醚物不對稱催化氧化法，使用手性配體來制備埃索美拉唑，其相對于拆分法，具有更高的原料利用率，操作簡單，選擇性高，具有更高的應(yīng)用前景。
[0004]CN103044402B公開了一種埃索美拉唑鈉合成生產(chǎn)方法，分為以下幾個(gè)步驟:5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基硫代-1H苯并咪唑，即前手性硫醚的制備；埃索美拉唑鈉粗品的制備;埃索美拉唑鈉粗品精制。該方法將制備的前手性硫醚與干燥的甲苯攪拌加入D-(_)酒石酸二乙酯和水，再加入異丙醇鈦，攪拌;恒溫加入而異丙基胺，攪拌，滴加質(zhì)量濃度80 %過氧化氫異丙苯，反應(yīng)完畢，經(jīng)萃取、成鹽、濃縮、洗滌、真空干燥等步驟得粗品，粗品精制過程，最終制得精品埃索美拉唑鈉。CN103788069B公開了一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，包括以下步驟:1)取奧美拉唑硫醚，然后加入手性配體、催化劑和有機(jī)溶劑，加熱攪拌反應(yīng)，以形成奧美拉唑硫醚手性復(fù)合物;2)加入無機(jī)氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，將奧美拉唑硫醚氧化為埃索美拉唑;3)加入無機(jī)堿水溶液進(jìn)行提取，使步驟2)得到的埃索美拉唑形成埃索美拉唑無機(jī)鹽而溶解于無機(jī)堿水溶液層;4)向步驟3)得到的無機(jī)堿水溶液層加入無機(jī)鎂鹽，攪拌反應(yīng)，然后進(jìn)行離心、干燥，制得所述的埃索美拉唑鎂三水合物。盡管上述方法都成功制得了埃索美拉唑，但是，上述方法還存在收率不高(最高70%左右)、選擇性不好，反應(yīng)時(shí)間過長，特別是氧化步驟容易過度氧化成砜，使產(chǎn)品純化步驟復(fù)雜化，并且，上述反應(yīng)都要在較低溫度下(低于30攝氏度以及低于10攝氏度)進(jìn)行，反應(yīng)效率低，拖延生產(chǎn)節(jié)奏等。
[0005]因此，鑒于埃索美拉唑鹽良好的活性和市場巨大的應(yīng)用需求，本領(lǐng)域亟需一種收率高、選擇性好并且反應(yīng)效率高適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的制備埃索美拉唑的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備埃索美拉唑方法的缺陷，提供一種收率高、選擇性好并且反應(yīng)效率高適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的制備埃索美拉唑鎂三水合物的方法。
[0007]本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，將奧美拉唑硫醚與(R)_l，1’ -聯(lián)萘_2，2 ’ -二胺、無機(jī)金屬鹽進(jìn)行混合，然后以H202為氧源對奧美拉唑硫醚進(jìn)行氧化得到S-構(gòu)型亞砜產(chǎn)物，該氧化方法不會產(chǎn)生過度氧化生成砜的現(xiàn)象，并且由于(R)-l，r-聯(lián)萘-2，2’_二胺、無機(jī)金屬鹽在混合攪拌過程中，形成一定立體結(jié)構(gòu)的金屬絡(luò)合物，同時(shí)該絡(luò)合物與奧美拉唑硫醚中硫原子作用結(jié)合，使得在氧化過程中，避免氧對硫原子結(jié)合側(cè)的進(jìn)攻，由此完成立體選擇，使得本發(fā)明具有特別優(yōu)異的選擇性，另外，由于本發(fā)明的方法氧化反應(yīng)的穩(wěn)定，在加熱狀態(tài)仍然能夠具有良好的立體選擇性以及收率，從而提高了反應(yīng)的效率。
[0008]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備埃索美拉唑鎂三水合物的方法，包括以下步驟:
[0009]1)將奧美拉唑硫醚與(R)-l，l’_聯(lián)萘-2，2’_二胺、無機(jī)金屬鹽在丙酮中混合，得到混合物M;
[0010]2)在溫度為15-45°c的條件下，將30%H202滴入步驟1)的混合物Μ中進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入氫氧化鉀甲醇溶液，得到埃索美拉唑鉀；
[0011]3)將步驟2)得到的埃索美拉唑鉀與無水氯化鎂在甲醇中混合，攪拌反應(yīng)，然后離心、分離得到埃索美拉唑鎂三水合物；
[0012]其中，在步驟1)中，所述無機(jī)金屬鹽為鈷(II)、鐵(II)或錳(11)金屬鹽。
[0013]優(yōu)選情況下，在步驟1)中，將奧美拉唑硫醚與(R)_l，1’ -聯(lián)萘-2，2 ’ -二胺、無機(jī)金屬鹽在丙酮中的混合條件包括:溫度30-55°C，攪拌0.5-2小時(shí);進(jìn)一步優(yōu)選地，將奧美拉唑硫醚與(R)-l，l’_聯(lián)萘-2，2’_二胺、無機(jī)金屬鹽在丙酮中的混合條件包括:溫度45-50°C，攪拌1小時(shí)。上述方法使得奧美拉唑硫醚與(R)-l，l’_聯(lián)萘-2，2’_二胺、無機(jī)金屬鹽能夠形成非常穩(wěn)定的金屬絡(luò)合物，從而完成奧美拉唑硫醚氧化過程中的立體選擇過程。
[0014]所述奧美拉唑硫醚與聯(lián)萘-2，2’_二胺、無機(jī)金屬鹽的用量摩爾比可以為1:0.4-1.5:0.05-0.6 ；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述奧美拉唑硫醚與(R)_l，1 ’ -聯(lián)萘_2，2 ’ -二胺、無機(jī)金屬鹽的用量摩爾比為1:0.4-0.8:0.1-0.2。
[0015]優(yōu)選情況下，在步驟1)中，所述無機(jī)金屬鹽為CoCl2、FeCl2、MnCl2、CoS04、FeS04或MnS04;進(jìn)一步優(yōu)選地，所述無機(jī)金屬鹽為C0CI2或C0SO4。上述金屬能夠與奧美拉卩坐硫醚以及(R)-l，1’ -聯(lián)萘-2，2 ’ -二胺形成穩(wěn)定且具有八面體結(jié)構(gòu)的絡(luò)合物，同時(shí)，上述金屬作為絡(luò)合物中心原子同時(shí)具有一定的還原性，可以作為氧化過程中的緩沖劑，保證了氧化過程不致過度氧化。
[0016]現(xiàn)有技術(shù)中，不論使用有機(jī)或無機(jī)氧化物，都必須在低溫下反應(yīng)，例如小于20°C條件下，如果溫度提升則使得選擇性大打折扣，R-型亞砜結(jié)構(gòu)增多，加大了產(chǎn)品分離的難度，同時(shí)過度氧化成砜的比例也增大。而在本發(fā)明中，由于采用了更為穩(wěn)定的絡(luò)合物進(jìn)行反應(yīng)，采用H202為氧源進(jìn)行氧化，最高可以到40°C以上而不致產(chǎn)生上述現(xiàn)象。如果繼續(xù)升高溫度，盡管反應(yīng)會加快，但是，H202分解現(xiàn)象加劇，選擇性也開始下降，因此，優(yōu)選情況下，在步驟2)中，所述溫度為38-45°C;以H202計(jì)，30%H202與奧美拉唑硫醚的摩爾比為1.2-1.7。
[0017]在本發(fā)明中，步驟2)中氧化結(jié)束即可加入氫氧化鉀的甲醇溶液進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選地，加入氫氧化鉀甲醇溶液的量，以氫氧化鉀計(jì)，與奧美拉唑硫醚的摩爾比為1.3-1.5。
[0018]在步驟3)中，將步驟2)得到的埃索美拉唑鉀與無機(jī)鎂鹽在甲醇中反應(yīng)，攪拌即可得到埃索美拉唑鎂三水合物，例如，埃索美拉唑鉀與無水氯化鎂在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)，攪拌1-2小時(shí)，即可完成反應(yīng)，所述反應(yīng)可以再常溫下進(jìn)行即可。然后離心分離即可得到高純度高選擇性的埃索美拉唑鎂三水合物。優(yōu)選地，奧美拉唑硫醚與無水氯化鎂的摩爾比為1:0.6-
0.8。
[0019]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的制備埃索美拉唑鎂三水合物的方法，可以包括以下步驟:
[0020]1)將奧美拉唑硫醚與(R)-l，1 ’ -聯(lián)萘-2，2 ’ -二胺、無機(jī)金屬鹽在丙酮中混合，混合條件包括:溫度30-55°C，攪拌0.5-2小時(shí)，得到混合物Μ;其中，所述奧美拉唑硫醚與(R)_l，1 ’ -聯(lián)萘_2，2 ’ - 二胺、無機(jī)金屬鹽的用量摩爾比為1:0.4-1.5:0.05-0.6，所述無機(jī)金屬鹽為鈷(II)、鐵(II)或錳(II)金屬鹽。
[0021]2)在溫度為15-45°C的條件下，