一種解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿司匹林（aspirin)，又名乙酷水楊酸，是歷史上S大經(jīng)典藥物之一，作為一種歷 史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，其效用明顯價格低廉，至今仍然是應(yīng)用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，而 且是比較和評價其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。20世紀(jì)60年代W來，藥理研究表明，阿司匹林持久 性滅活C0X-1活性，抑制血小板功能，無劑量相關(guān)作用，極低濃度（nmol/L)即可迅速達(dá)到 抑制作用，即具有明確的抗凝血作用，從而可W作為預(yù)防血栓的藥物。"中國專家共識"建議 在一級預(yù)防中阿司匹林長期應(yīng)用劑量為75 -lOOmg/日，而在二級預(yù)防的長期應(yīng)用劑量為 75 - 150mg/ 日。
[0003] 現(xiàn)有使用的阿司匹林制劑主要存在兩個問題：易水解產(chǎn)生水楊酸和造成胃腸道出 血。水楊酸是阿司匹林的水解產(chǎn)物，同時是阿司匹林引起消化道刺激的主要因素，它的含量 的高低是評價阿司匹林制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。藥典中規(guī)定阿司匹林中水楊酸的含量不 得超過1. 5%。
[0004] 阿司匹林最大的毒副作用就是極易引起胃腸道黏膜糜爛、出血及潰瘍等。除鎮(zhèn)痛、 解熱外，阿司匹林用于治療風(fēng)濕熱、關(guān)節(jié)炎、抗血栓等疾病時都需要長期服藥，更增加了毒 副作用的發(fā)生率。雖然人們進(jìn)行了劑型改進(jìn)，如增加了栓劑，避免藥物與胃腸道觸，但用藥 極不方便；又如制成腸溶制劑，雖然在一定程度上減少了毒副作用的發(fā)生率，但在胃中有部 分會發(fā)生滲漏現(xiàn)象，運(yùn)樣會對胃造成刺激，對胃黏膜造成損傷；若制劑中游離水楊酸的含量 高，會造成水楊酸中毒反應(yīng)，仍然沒有從根本上解決問題。
[0005] 因此，降低阿司匹林制劑中游離水楊酸含量具有非常重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑，所述的組合物由阿司匹林、薦糖、聚乙 締醇、黃原膠、阿斯己甜制成；所述的阿司匹林為晶體，使用化-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優(yōu)選地，所述組合物干混懸劑由5重量份的阿司匹林、5. 5-5. 9重量份的薦糖、 0. 5-0. 7重量份的聚乙締醇、0. 3-0. 5重量份的黃原膠、0. 04-0. 06重量份的阿斯己甜制成。
[0009] 優(yōu)選地，所述組合物干混懸劑由5重量份的阿司匹林、5. 7重量份的薦糖、0. 6重量 份的聚乙締醇、0. 4重量份的黃原膠、0. 05重量份的阿斯己甜制成。
[0010] 所述阿司匹林組合物干混懸劑的制備方法包括W下步驟： (1) 原輔料處理：將阿司匹林過篩100目，將娃酸侶巧過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 混合：將阿司匹林、薦糖、聚乙締醇、黃原膠、阿斯己甜投入立維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置預(yù) 混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間35分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0011] 所述的阿司匹林的晶體的制備方法包括W下步驟： (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酯胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酯胺的體積比 為 2:1; (2) 取阿司匹林原料藥，溶于步驟（1)的體積為阿司匹林重量的6倍的甲醇、N，N-二甲 基甲酯胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攬拌至全部溶解，得阿司匹林溶液； (3) 在攬拌速度56化/min的條件下，將步驟（2)的阿司匹林溶液加入到體積為阿司匹 林重量的5倍的異下醇中，混合，形成混懸液，Wl〇°C/min的速度降溫至-10°C; (4) 進(jìn)行抽濾，洗涂濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的阿司匹林 化合物。
[0012] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的阿司匹林新晶 型，該阿司匹林晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該阿司匹林新晶型化合物制備的干混懸劑，穩(wěn)定性好，生物利用度高，不僅具 有較低的游離水楊酸含量，而且隨著膽存時間的延長其游離水楊酸含量增加不明顯，大大 降低了藥物胃腸道不良反應(yīng)。
【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的阿司匹林晶體使用化-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
[0014]
【具體實施方式】
[0015] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實施例1:阿司匹林晶體的制備 (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酯胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酯胺的體積比 為 2:1; (2) 取阿司匹林原料藥，溶于步驟（1)的體積為阿司匹林重量的6倍的甲醇、N，N-二甲 基甲酯胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攬拌至全部溶解，得阿司匹林溶液； (3) 在攬拌速度56化/min的條件下，將步驟（2)的阿司匹林溶液加入到體積為阿司匹 林重量的5倍的異下醇中，混合，形成混懸液，Wl〇°C/min的速度降溫至-10°C; (4) 進(jìn)行抽濾，洗涂濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的阿司匹林 化合物。
[0017] 制備得到的阿司匹林晶體使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。 陽01引實施例2:阿司匹林干混懸劑的制備 處方：5重量份的本發(fā)明實施例1制得的阿司匹林晶型化合物、5. 5重量份的薦糖、0. 5 重量份的聚乙締醇、0. 3重量份的黃原膠、0. 04重量份的阿斯己甜。 9] 制備方法： (1) 原輔料處理：將阿司匹林過篩100目，將娃酸侶巧過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 混合：將阿司匹林、薦糖、聚乙締醇、黃原膠、阿斯己甜投入立維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置預(yù) 混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間35分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0020] 實施例3:阿司匹林干混懸劑的制備 處方：5重量份的本發(fā)明實施例1制得的阿司匹林晶型化合物、5. 7重量份的薦糖、0. 6 重量份的聚乙締醇、0. 4重量份的黃原膠、0. 05重量份的阿斯己甜。
[0021] 制備方法： (1) 原輔料處理：將阿司匹林過篩100目，將娃酸侶巧過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 混合：將阿司匹林、薦糖、聚乙締醇、黃原膠、阿斯己甜投入立維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置預(yù) 混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間35分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0022] 實施例4:阿司匹林干混懸劑的制備 處方：5重量份的本發(fā)明實施例1制得的阿司匹林晶型化合物、5. 9重量份的薦糖、0. 7 重量份的聚乙締醇、0. 5重量份的黃原膠、0. 06重量份的阿斯己甜。 W23] 制備方法： (1) 原輔料處理：將阿司匹林過篩100目，將娃酸侶巧過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 混合：將阿司匹林、薦糖、聚乙締醇、黃原膠、阿斯己甜投入立維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置預(yù) 混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間35分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0024] 試驗例：阿司匹林干混懸劑游離水楊酸含量測定實驗 分別取實施例3制備的干混懸劑和市售腸溶膠囊樣品適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.Ig)，磨成細(xì)粉，精密稱定，置100ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液振搖使阿司匹林溶解，并 稀釋至刻度，搖勻，濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液(臨用新制）；取水楊酸對照品約 15mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密 量取5ml，置100ml量瓶中，用1%冰醋酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。 照阿司匹林游離水楊酸項下的方法測定，按外標(biāo)法W峰面積計算，不得過標(biāo)示量的0. 5%。 [00巧]表1阿司匹林游離水楊酸的測定結(jié)果（0天）
表2加速試驗后的游離水楊酸測定結(jié)果（6個月，40°C75%RH)
從表1和表2的試驗結(jié)果可W看出，本發(fā)明實施例3制備的阿司匹林干混懸劑在加 速前后游離水楊酸基本不變；而市售腸溶膠囊中游離水楊酸增加明顯。
[0026] 對其他實施例進(jìn)行了相同試驗，得到了相似結(jié)果。
【主權(quán)項】
1. 一種解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑，其特征在于：所述的組合物干混 懸劑由阿司匹林、蔗糖、聚乙烯醇、黃原膠、阿斯巴甜制成；所述的阿司匹林為晶體，使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑，其特征在于：所 述的組合物干混懸劑由5重量份的阿司匹林、5. 5-5. 9重量份的蔗糖、0. 5-0. 7重量份的聚 乙烯醇、0. 3-0. 5重量份的黃原膠、0. 04-0. 06重量份的阿斯巴甜制成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑，其特征在于：所 述的組合物干混懸劑由5重量份的阿司匹林、5. 7重量份的蔗糖、0. 6重量份的聚乙烯醇、 〇. 4重量份的黃原膠、0. 05重量份的阿斯巴甜制成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑，其特征 在于，所述的組合物干混懸劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將阿司匹林過篩100目，將硅酸鋁鈣過篩80目； (2) 稱量：根據(jù)處方進(jìn)行稱量； (3) 混合：將阿司匹林、鹿糖、聚乙烯醇、黃原膠、阿斯巴甜投入三維運(yùn)動混合機(jī)，設(shè)置預(yù) 混合速度15轉(zhuǎn)/分鐘、混合時間35分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑，其特征在于，所 述的阿司匹林的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將甲醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 2:1 ; (2) 取阿司匹林原料藥，溶于步驟（1)的體積為阿司匹林重量的6倍的甲醇、N，N-二甲 基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至40°C，攪拌至全部溶解，得阿司匹林溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的阿司匹林溶液加入到體積為阿司匹 林重量的5倍的異丁醇中，混合，形成混懸液，以10°C /min的速度降溫至-KTC ; (4) 進(jìn)行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的阿司匹林 化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林組合物干混懸劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由阿司匹林、蔗糖、聚乙烯醇、黃原膠、阿斯巴甜制成。所述的阿司匹林為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報道的阿司匹林，試驗發(fā)現(xiàn)，該阿司匹林新晶型化合物制備的干混懸劑穩(wěn)定性好，生物利用度高，不僅具有較低的游離水楊酸含量，而且隨著貯存時間的延長其游離水楊酸含量增加不明顯，大大降低了藥物胃腸道不良反應(yīng)。
【IPC分類】C07C67/52, A61P29/00, A61K9/14, C07C69/157, A61K31/616
【公開號】CN105147705
【申請?zhí)枴緾N201510614290
【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請人】青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年9月24日