一種帕米磷酸二鈉葡萄糖注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于西藥注射液制備領(lǐng)域，設(shè)及一種帕米憐酸二鋼注射液，特別設(shè)及一種 帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在惡性腫瘤晚期有30% -70%患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)頑固性疼痛，并且骨轉(zhuǎn)移發(fā) 生在脊椎、骨盆、髓關(guān)節(jié)等負(fù)重部位約占70% (董志偉，谷銳之.臨床腫瘤學(xué)[M].北京： 人民衛(wèi)生出版社，2002:371)，嚴(yán)重影響病人生存質(zhì)量。一般認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移癌引起疼痛的機(jī)理 為：腫瘤轉(zhuǎn)移至骨組織，引起破骨細(xì)胞活性增加導(dǎo)致骨質(zhì)溶解即骨破壞；同時(shí)腫瘤細(xì)胞能 分泌一些致痛介質(zhì)如前列腺素、乳酸等，從而加重疼痛。
[0003] 帕米憐酸二鋼為雙憐酸鹽類藥物，是破骨細(xì)胞活動(dòng)的強(qiáng)力抑制劑，可選擇性地吸 附于骨組織，抑制破骨細(xì)胞前體向成熟破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，減輕腫瘤引起的骨質(zhì)破壞，改善骨 痛癥狀，使用方便，但常規(guī)劑量對(duì)部分病例無(wú)效或療效維持時(shí)間短、多療程治療后療效下 降（廖思海，不同劑量帕米憐酸二鋼治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的療效觀察[J]，齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué) 報(bào)，2006年第27卷第10期）。如果采用大劑量給藥，雖然療效更為顯著，但是同時(shí)會(huì)增加 發(fā)熱、惡屯、、胸痛、胸悶、頭暈乏力等毒副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 鑒于不同劑量帕米憐酸二鋼存在的各種不足，本發(fā)明的目的在于通過(guò)對(duì)帕米憐酸 二鋼注射液的處方進(jìn)行研究，提供了一種毒副作用低、療效更為顯著的帕米憐酸二鋼注射 液及其制備方法。 陽(yáng)〇化]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人在篩選藥用輔料的試驗(yàn)中意外地發(fā)現(xiàn)，在注射液 處方中加入低劑量的2-氨基異下酸（2-Aminoisobuty;ricacid),不僅可W提高注射液的 穩(wěn)定性，而且可W顯著增強(qiáng)藥物的癌轉(zhuǎn)移疼痛緩解療效。具體地，本發(fā)明的目的是運(yùn)樣實(shí)現(xiàn) 的：
[0006] 一種帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液，該注射液含有帕米憐酸二鋼、2-氨基異下酸和 葡萄糖。
[0007] 優(yōu)選地，如上所述的帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液該注射液中帕米憐酸二鋼與 2-氨基異下酸的質(zhì)量比為1:0.02-0.30。
[0008] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液，其中帕米憐酸二鋼與 2-氨基異下酸的質(zhì)量比為1:0.04-0.0. 16。
[0009] 再進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液，其中帕米憐酸二鋼與 2-氨基異下酸的質(zhì)量比為1:0.08。
[0010] 本發(fā)明所述的帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液，其經(jīng)過(guò)配制后含有帕米憐酸二鋼 0. 06-0. 24mg/mL，2-氨基異下酸 4-10yg/mL和葡萄糖 0. 02-0. 2g/mL。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液，其經(jīng)過(guò)配制后含有帕米 憐酸二鋼0. 12mg/mL，2-氨基異下酸4. 8-9. 6yg/mL和葡萄糖0. 05g/mL。
[0012] 在本發(fā)明所優(yōu)選的實(shí)施例中，如上所述的帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液，其由如下 用量的組分組成：帕米憐酸二鋼0. 12mg/mL，2-氨基異下酸4. 8-9. 6yg/mU葡萄糖0. 05g/ mU抑調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述的帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液，所述的抑調(diào)節(jié)劑為憐 酸。
[0014] 另外，本發(fā)明所述帕米憐酸二鋼注射液的制備方法，其包括W下步驟：將葡萄糖和 2-氨基異下酸加入注射用水中，攬拌至溶解，加入針用活性炭，充分?jǐn)埌?，過(guò)濾脫炭，所得濾 液用憐酸調(diào)節(jié)至抑5. 5-6. 5,然后加入帕米憐酸二鋼，攬拌至帕米憐酸二鋼完全溶解，加入 余量注射用水定容，微孔濾膜除菌過(guò)濾，灌裝，濕熱滅菌，得注射液。
[0015] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明設(shè)及的帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液在降低給藥劑量的 同時(shí)增加了癌轉(zhuǎn)移疼痛緩解療效，具體通過(guò)表1的試驗(yàn)結(jié)果可W看出，與空白組相比，大 鼠于骨癌痛模型制備后的第8天機(jī)械縮足闊值明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0. 05)。 與模型組相比，各治療組大鼠于骨癌痛模型制備后的第13天起機(jī)械縮足闊值提高，其中 2-Amin+Pam組機(jī)械縮足闊值升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0. 05) ;2-Amin組、Pam組僅 表現(xiàn)出機(jī)械縮足闊值升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0. 05)。于骨癌痛模型制備后的 第18天起，帕米憐酸二鋼和聯(lián)合用藥治療組機(jī)械縮足闊值較模型組提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義（P< 0. 05、P< 0. 01)。通過(guò)各組機(jī)械縮足闊值的比較來(lái)看，2-氨基異下酸可W協(xié)同帕 米憐酸二鋼對(duì)癌性骨痛大鼠提高機(jī)械縮足闊值，二者聯(lián)用具有降低機(jī)械痛敏的協(xié)同作用。 運(yùn)預(yù)示著本發(fā)明的帕米憐酸二鋼注射液處方中加入低劑量的2-氨基異下酸后，對(duì)晚期腫 瘤骨轉(zhuǎn)移有更為良好的姑息治療作用，同時(shí)降低了帕米憐酸二鋼的用量，減輕了藥物的毒 副作用，降低了生產(chǎn)成本。
【具體實(shí)施方式】
[0016] W下是本發(fā)明的具體制備例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明 的保護(hù)范圍并不限于運(yùn)些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā) 明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0017] 實(shí)施例1-4 :帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液的制備
[0018] 表1實(shí)施例1-4帕米憐酸二鋼葡萄糖注射液的處方含量
[0019]
[0020] 制備工藝：將葡萄糖和2-氨基異下酸加入80%注射用水中，攬拌至溶解，加入 0.1 % (W/V)的針用活性炭，充分?jǐn)埌瑁^(guò)濾脫炭，所得濾液用憐酸調(diào)節(jié)至抑5. 5-6. 5,然后 加入帕米憐酸二鋼，攬拌至帕米憐酸二鋼完全溶解，加入余量注射用水定容，0. 22ym微孔 濾膜除菌過(guò)濾，灌裝，濕熱滅菌，得澄明溶液。
[0021] 實(shí)施例5 :藥物對(duì)大鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移癌痛模型的影響試驗(yàn)研究
[0022] 取出乳腺癌Walker256細(xì)胞凍存管，迅速放入37°C水浴箱中快速解凍。擦干凍存 管上的水潰，用體積分?jǐn)?shù)75%酒精消毒管口，超凈工作臺(tái)上旋開(kāi)管口，用吸管吸出細(xì)胞懸 液，移入離屯、管中，再補(bǔ)加適量含質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%胎牛血清的RP