用于hiv治療和預防的低甘油制劑的制作方法
【專利說明】用于Hiv治療和預防的低甘油制劑
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年3月15日提交的標題為"Low-GlycerinF'ormulationsfor HIVTreatmentandPrevention(用于HIV治療和預防的低甘油制劑）"的美國臨時專利申 請?zhí)?1/793, 745的權益，其明確地通過引用整體并入本文。
技術領域
[0003] 本發(fā)明一般地設及具有抗病毒活性和更具體地具有抗-HIV性質的化合物的制 劑。
【背景技術】
[0004] 人免疫缺陷病毒化IV)感染和相關的疾病是世界范圍內主要的一個公共衛(wèi)生問 題。對HIV/AIDS問題的一種途徑為減少HIV傳播的風險并因此減少新近被感染的個體數(shù)。 即便可W治療或治愈，在開始情況下預防感染將可能仍然是第一線防御。因為醫(yī)療的、屯、理 的和經濟的理由，優(yōu)選預防最初感染而不是治療患有AIDS的個體。 陽〇化]關于性傳播疾?。⊿TD)、其傳播方式和所謂的"安全-性"技術的教育，在減少通 過性活動傳播STD的風險上已經顯示出一些希望。血液供應品的篩查已經幫助減少經輸血 和相關的醫(yī)療實踐傳播引起STD的生物的風險。即便當前的安全-性技術在預防STD中 的已知有效性，因為許多原因（例如粗屯、、缺乏知識、不適宜的技術、文化屏障、無計劃的或 自發(fā)的性活動等），也不總是使用它們，或也不總是適當?shù)厥褂盟鼈?。而且，即便被使用，?全-性技術（也許除禁欲W外）也不總是有效。
[0006] 當前可得到多種商業(yè)陰道乳膏劑和軟膏劑。壬苯醇酸-9、辛苯昔醇-9和苯扎 氯錠通?？勺鳛樗▌⒉迦胛?、乳膏劑、薄膜、泡沫劑和凝膠劑得到。運樣的商業(yè)產品的 例子包括，例如，K-YPlus?. (2. 2% 壬苯醇酸-9!AdvancedCareProducts,Raritan,N. 1)出]1。日的師.（3%壬苯醇酸-9;化01]1口3〇]116(1；[。日1〔0.,胖631?日11]186日油，尸1日.）；67]1〇1 II(AdvancedCareProducts,Raritan,N.J.)；OrthoOptionsConceptrol(AdvancedCare Products,Raritan,N.J. ) ；Semicid(WhitehallRobbinsHealthcare,Madison,N.J.);和 Advantage-S(ColumbiaLaboratories,Aventura,Fla.)。
[0007] 但是，不存在對HIV完全有效的制劑。此外，大多數(shù)已知的制劑具有高水平的甘 油，當直腸地施用運樣的制劑時，所述甘油可W不利地影響患者的直腸。因此，合乎需要的 是提供改進的組合物和方法：其減少性活動期間HIV傳播和/或感染的風險，同時也避免與 包含甘油的制劑有關的刺激的相關問題。

【發(fā)明內容】

[0008] 本文中公開的方法和組合物設及適合于局部（例如陰道、直腸等）應用的核巧酸 逆轉錄酶抑制劑（NRTI)諸如巧-(6-氨基-嚷嶺-9-基）-1-甲基-乙氧基甲基]-麟酸 (替諾福韋，PMPA)或其生理學功能衍生物的制劑，和它們在預防HIV感染中的用途。
[0009] 在某些實施方案中，所述組合物和方法會預防和/或減小通過性活動傳播HIV的 風險。所述組合物可W被從事所有類型的性行為的各方使用。例如，本發(fā)明的組合物能被 從事肛交的各方使用（男性/女性或男性/男性）；意圖用于肛交的組合物經過修飾W調 節(jié)緩沖能力至直腸中常見的抑值W及通過改變制劑的潤滑性。在特定實施方案中，所述組 合物包含小于5%甘油。在其它實施方案中，所述組合物包含小于1%甘油或不含甘油。
[0010] 對于陰道的異性間性交，可W在性交前將所述組合物插入陰道中。對于肛交（異 性的或同性的），可W在性交前將所述組合物插入直腸中。對于陰道的或肛口的性交，所述 組合物也可W作為潤滑劑起作用。為了額外的保護，可W在性交或其它性活動之前應用所 述組合物，且如果適當，使用避孕套。為了更進一步的保護，可W在性活動結束W后盡可能 早地再次應用所述組合物。
[0011] 如果需要的話，可W將調味劑、香味劑、香料和著色劑滲入所述組合物中，只要它 們不會干擾所述組合物的安全性或效力即可。實際上，將運樣的調味劑、香味劑、香料和著 色劑滲入本發(fā)明的組合物中可能增加在性活動期間使用所述組合物的可能性。
[0012] 本方法的一個優(yōu)點是，它們可W在多種由異性戀者、兩性戀者和同性戀者進行的 性活動（陰道的或肛口的）過程中用于保護。本方法的減少HIV傳播的另一個優(yōu)點是，所 述方法可W由被插入的一方極其容易地實施和/或使用。因此，在伴侶有或沒有使用本方 法的知識下，婦女均可使用本方法來保護她自己（及其伴侶）。此外，伴侶將不被要求信賴 于他或她的伴侶聲稱沒有AIDS或同意使用避孕套進行保護。任一性方或兩個性方（尤其 是女性參與者）能夠開始并完成本方法的使用。優(yōu)選地，所述方法在性活動之前使用，最優(yōu) 選地在性活動之前和之后都使用。此外，所述組合物會提供額外的益處，即它們也可用于預 防和/或治療細菌性陰道病或直腸的細菌感染。
【具體實施方式】
[0013] 現(xiàn)在將詳細參考本文中公開的方法和組合物的某些實施方案。盡管將結合列舉的 實施方案描述組合物和方法，但是應當理解，它們無意將本發(fā)明限制為那些實施方案。相 反，公開的方法和組合物僅僅是在權利要求的范圍內包括的替代方案、改進方案和等同方 案的實施例。
[0014] 1.定女
[0015] 除非另有說明，本文中使用的下列術語和短語意圖具有W下的含義：
[0016] 術語"生理學功能衍生物"是指，具有與給定的NRTI相等的或接近相等的生理學 功能的藥學活性化合物。本文中使用的術語"生理學功能衍生物"包括任何：生理上可接受 的鹽、酸、醋、前藥、溶劑合物、立體異構體，包括對映異構體、非對映異構體或立體異構富集 的或外消旋的混合物、W及任何其它化合物，所述其它化合物在施用給接受者后能夠提供 (直接地或間接地）運樣的化合物或抗病毒活性的代謝物或其殘余物。
[0017] "生物利用度"是將藥學活性劑引入體內W后，所述藥學活性劑變得可被祀組織利 用的程度。提高藥學活性劑的生物利用度，可W為患者提供更有效率的和更有效的治療，因 為，對于給定的劑量，更多的藥學活性劑將在祀組織部位處可利用。
[0018] 本發(fā)明的組合中的化合物可W被稱作"活性成分"或"藥學活性劑"。
[0019] 本文中使用的術語"前藥"表示，當施用給生物系統(tǒng)時由于自發(fā)的化學反應、酶催 化的化學反應、和/或代謝性的化學反應而產生藥用物質（即活性成分）的任何化合物。
[0020] "前藥部分"是指不穩(wěn)定的官能團，其在通過水解、酶切割、或通過某些其它過程進 行全身性地細胞內代謝過程中從有活性的抑制性化合物分開。度undgaard，Hans,"Design andApplicationofProdrugs"，見TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991),P rogsgaard-Larsen和H.Bundgaard,編.HarwoodAcademicPublishers,第 113-191 頁）。 前藥部分可W用于增強溶解性、吸收和親脂性，W優(yōu)化藥物遞送、生物利用度和效力。因此 "前藥"是治療活性化合物的共價修飾的類似物。
[0021] "烷基"是指通過從母體燒控、締控或烘控的單個碳原子除去一個氨原子而衍生出 的飽和的或不飽和的、支鏈、直鏈、支鏈、或環(huán)狀控基。典型的烷基由1-18個飽和的和/或 不飽和的碳（例如正、仲、叔或環(huán)碳原子）組成。例子包括、但不限于：甲基或Me(-C冊）、 乙基或化（-C肥C冊）、烘屬（acetylenic)(-C=CH)、亞乙基、乙締基（-CH=C肥）、1-丙 基、n-Pr、正丙基（-C肥C肥C冊）、2-丙基、i-Pr、i-丙基（-CH(C冊）2)、締丙基（-C肥CH= C肥）、烘丙基（-C肥C=CH)、環(huán)丙基（-C3HS)、1-下基、n-Bu、正下基（-C肥C肥C肥C冊）、 2-甲基-1-丙基、i-Bu、異下基（-C肥CH(C冊）2)、2-下基、仲下基、s-Bu(-CH(C冊）C肥C冊）、 2-甲基-2-丙基、t-Bu、叔下基（-C(C冊）3)、1-戊基正戊基（-C肥C肥C肥C肥C冊）、2-戊基 (-CH(C冊）C肥C肥C冊）、3-戊基（-CH(C肥C冊）2)、2-甲基-2-下基（-C(C冊）2C肥C冊）、環(huán)戊 基（-C甜9)、3-甲基-2-下基（-CH(C冊）CH(C冊）2)、3-甲基-1-下基（-C肥C肥CH(C冊）2)、 2-甲基-1-下基（-C肥CH(C冊）C肥C冊）、1-己基（-C肥C肥C肥C肥C肥C冊）、5-己締基 (-C肥-C肥C肥C肥CH=C肥）1-己基（-CH(C冊）C肥C肥C肥C冊）、3-己基（-CH(OCOK) (C肥C肥C冊））、環(huán)己基（-C6Hn)、2-甲基-2-戊基（-C(C冊）2C肥C肥C冊）、3-甲基-2-戊 基（-CH(C冊）CH(C冊）C肥C冊）、4-甲基-2-戊基（-CH(C冊）C肥CH(C冊）2)、3-甲基-3-戊 基（-C(C冊）（C肥C冊）2)、2-甲基-3-戊基（-CH(C肥C冊）CH(C冊）2)、2, 3-二甲基-2-下基 (-C(C冊）2CH(C冊）2)和 3, 3-二甲基-2-下基（-CH(C冊）C(C冊）3。
[0022] "芳基