角結(jié)膜病癥的治療劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及含有RARr激動劑作為有效成分的角結(jié)膜病癥的治療劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 角膜是覆蓋眼球前表面的直徑約1cm的透明無血管組織。結(jié)膜是覆蓋眼險背面 和眼球表面的粘膜，其位于角膜緣后方。角膜和結(jié)膜在視力中發(fā)揮重要作用。已知當(dāng)在其 中發(fā)生病癥時，視覺功能嚴(yán)重受累。由諸如角膜潰瘍、角膜炎和干眼癥等多種疾病誘發(fā)的角 結(jié)膜病癥是由下述所引起的病癥：從諸如外部損傷的某種原因所致的病癥中恢復(fù)的延遲， 或已變成慢性的病癥。因為角膜是與結(jié)膜相連的組織，所W此類疾病在上皮的正常構(gòu)成中 彼此負(fù)面影響，并且在一些情況下會造成傷害角膜基質(zhì)或內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)或功能。
[0003] 膠原(尤其是I型膠原)已知為角膜實質(zhì)組織的代表性基質(zhì)組分之一。起因于基質(zhì) 降解的功能障礙發(fā)生在角結(jié)膜病癥所致的疾病中。因此，認(rèn)為膠原(尤其是I型膠原）降解 的抑制對于角結(jié)膜病癥所引起的疾病有效。
[0004] 在角結(jié)膜病癥中，通常在炎癥已平息后形成的癒痕組織可能妨礙視覺功能。為此， 如上述膠原降解的抑制中那樣，認(rèn)為膠原收縮的抑制(若可能）對于癒痕的收縮和形成(在 下文中統(tǒng)稱為"癒痕形成"）有效。
[0005] 專利文獻(xiàn)1描述了全反式維甲酸(在下文中也稱為ATRA)促進(jìn)角膜再生。然而，它 的作用很弱并且它的詳細(xì)機(jī)制尚未闡明。
[0006] 進(jìn)一步地，ATRA是維甲酸受體(在下文中也稱為RAR)的激動劑。然而，因為ATRA 不具有相對于RAR亞型RARa、RAR0和RAR丫的選擇性，所W各RAR亞型對角膜再生作用 的貢獻(xiàn)是未知的。
[0007] 同時，RAR設(shè)及多種作用，例如許多細(xì)胞例如炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞中的 生長、形態(tài)發(fā)生和分化。進(jìn)一步地，確認(rèn)到取決于哺乳動物的組織或器官，在RAR亞型的分 布中存在差異。
[000引 RAR的一些作用是不希望有的，例如RARa所致的甘油S醋的增加。因此，具有RAR 激動劑活性的化合物中的相對于亞型的特異性或選擇性預(yù)期實現(xiàn)副作用風(fēng)險的降低。
[0009] 出于上述原因，對于具有強(qiáng)力的抑制角結(jié)膜病癥的作用并且具有基于亞型選擇性 的高度安全性的RAR激動劑存在需求。
[0010] 專利文獻(xiàn)2和3公開了RAR激動劑似-4-(2-{3-[(IH-化挫-1-基）甲 基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基}乙締基）苯甲酸及其衍生物。進(jìn)一步地， 專利文獻(xiàn)2描述了巧)-4- (2- {3-[ (1H-化挫-1-基）甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四 氨糞-2-基}乙締基）苯甲酸對于肺氣腫、癌癥和皮膚病是有用的。專利文獻(xiàn)3描述了上 述激動劑對于神經(jīng)性疼痛是有用的。
[00川另外，非專利文獻(xiàn)1描述了RAR激動劑6-巧-(1-金剛烷基）-4-徑苯基]-2-糞甲 酸在肺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。
[0012] 此外，專利文獻(xiàn)4描述了RAR激動劑3-氣-4-[2-徑基-2-拓5, 8, 8-四甲 基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基）乙酷基氨基]苯甲酸在肌肉修復(fù)或再生中有用。
[0013] 然而，對于任意的RAR激動劑，均未討論或報道關(guān)于角結(jié)膜病癥或角結(jié)膜病癥所 致的癒痕形成的藥理學(xué)作用。另外，也不存在暗示此類作用的文獻(xiàn)。
[0014] 引用列表 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1:日本特開2009-235031 專利文獻(xiàn)2:國際公開號WO2002/028810 專利文獻(xiàn)3:國際公開號WO2008/057930 專利文獻(xiàn)4 :日本特開2013-536855 非專利文獻(xiàn) 非專利文獻(xiàn) 1:SunSY等人，CancerResearch62 (8) : 2430-2436 (2002)。
[001引發(fā)明概述 技術(shù)問題 尋找對于眼科疾病尤其是角結(jié)膜病癥有效的藥物是重要且感興趣的目標(biāo)。本發(fā)明的目 標(biāo)是提供治療劑，其具有抑制角結(jié)膜病癥的作用并且具有基于亞型選擇性的高度安全性。 [001引 問題的解決方案 在尋找對于角結(jié)膜病癥有效的藥物的辛勤研究中，通過使用兔角膜細(xì)胞和結(jié)膜下成纖 維細(xì)胞的藥理學(xué)測試，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：RAR丫激動劑巧)-4-(2-{3-[(lH-化挫-1-基）甲 基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基}乙締基）苯甲酸（R667 :在下文中也稱為 "RAR丫激動劑A")發(fā)揮改善角結(jié)膜病癥W及與角結(jié)膜病癥相關(guān)的癒痕形成的極佳作用，其 中證實了抑制膠原降解的有力作用W及抑制膠原收縮的顯著作用。此外，發(fā)現(xiàn)其他RAR丫 激動劑：6-[3-(1-金剛烷基）-4-徑苯基]-2-糞甲酸（CD437 :在下文中也稱為"RAR丫激動 劑B")和3-氣-4-[2-徑基-2- (5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基）乙酷基氨基] 苯甲酸（BMS961 :在下文中也稱為"RAR丫激動劑C")，在使用兔角膜細(xì)胞的藥理學(xué)測試中， 也顯示出抑制膠原降解的顯著作用，從而完成了本發(fā)明。
[0017] 具體地，本發(fā)明是：[1]角結(jié)膜病癥的治療劑，其包含RAR丫激動劑作為有效成 分，凹上述山的治療劑，其中所述RAR丫激動劑是巧)-4-(2-{3-[加-化挫-1-基） 甲基]-5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基}乙締基）苯甲酸、6-[3-(1-金剛燒 基）-4-徑苯基]-2-糞甲酸（naphthaleneacid)、3-氣-4-[2-徑基-2-(5, 5, 8, 8-四甲 基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基）乙酷基氨基]苯甲酸、其醋或其鹽，[3]上述[1]或[2]的治療 劑，其中所述角結(jié)膜病癥選自角膜潰瘍、角膜上皮磨損（corneal巧ithelial油rasion)、 角膜炎、干眼癥、結(jié)膜炎、慢性淺層角膜炎、角膜糜爛、持續(xù)性角膜病癥、淺層點狀角膜病變、 角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干燥性角結(jié)膜炎、上緣角結(jié)膜炎、絲狀角結(jié)膜炎、傳染性角膜 炎、非傳染性角膜炎、傳染性結(jié)膜炎、非傳染性結(jié)膜炎、角膜癒痕和結(jié)膜癒痕，[4]根據(jù)上述 [1]-[3]中任一項的治療劑，其中施用形式是滴注（instillative)施用或口服施用，和[5] 根據(jù)上述[1]-[4]中任一項的治療劑，其中劑型為滴注劑、眼用軟膏、注射劑、片劑、顆粒 劑、細(xì)粒劑、粉末劑或膠囊劑。
[0018] 發(fā)明的有利作用 作為本發(fā)明的角結(jié)膜病癥治療劑的有效成分的RARy激動劑，通過強(qiáng)力抑制角結(jié)膜 膠原降解，可用作角結(jié)膜病癥的治療劑，所述角結(jié)膜病癥例如為角膜潰瘍、角膜上皮磨損、 角膜炎、干眼癥、結(jié)膜炎、慢性淺層角膜炎、角膜糜爛、持續(xù)性角膜病癥、淺層點狀角膜病變、 角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干燥性角結(jié)膜炎、上緣角結(jié)膜炎、絲狀角結(jié)膜炎、傳染性角膜 炎、非傳染性角膜炎、傳染性結(jié)膜炎或非傳染性結(jié)膜炎。
[0019] 進(jìn)一步地，作為本發(fā)明的角結(jié)膜病癥治療劑的有效成分的RAR丫激動劑，通過強(qiáng) 力抑制角結(jié)膜膠原降解，也可用作與角結(jié)膜病癥相關(guān)的角膜癒痕或結(jié)膜癒痕的治療劑。
[0020] 附圖簡述
[圖1]圖1是顯示RAR丫激動劑A(R667)的濃度（nM)和膠原降解(每孔的徑脯氨酸 量（嗦)）之間的關(guān)系的圖表。縱軸表示當(dāng)對照徑脯氨酸的量設(shè)為100時的數(shù)值（％)。
[0021] [圖2]圖2是顯示當(dāng)使用結(jié)膜下成纖維細(xì)胞時，RAR丫激動劑A(R667)的濃度 (nM)和膠原收縮(皿中的膠原凝膠直徑（mm))之間的關(guān)系的圖表。其中指示存在統(tǒng) 計上的顯著差異（P< 0.05)。
[0022] [圖3]圖3是顯示當(dāng)使用角膜細(xì)胞時，RAR丫激動劑A(R667)的濃度（yM)和膠 原收縮(皿中的膠原凝膠直徑（mm))之間的關(guān)系的圖表。其中指示存在統(tǒng)計上的顯 著差異（P< 0.05)。
[0023] [圖4]圖4是顯示當(dāng)使用角膜細(xì)胞時，RAR丫激動劑A(R667)、RAR丫激動劑B (CD437)和RAR丫激動劑C(BMS961)的濃度（nM)相對于膠原降解的關(guān)系的圖表?？v軸表示 在不添加RAR丫激動劑和刺激劑時，每孔的徑脯氨酸量（嗦)設(shè)為1的情況下，當(dāng)添加RAR丫 激動劑和刺激劑時，每孔的徑脯氨酸量化g)的比率（Ratio),其中"★"指示存在統(tǒng)計上的 顯著差異（P〈 0.05)。
[0024] [圖5]圖5顯示當(dāng)使用角膜細(xì)