胞時,在RAR丫激動劑A(R667)的濃度(iiM)與基 質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達和活化之間的關(guān)系。圖5A的頂部行顯示MMP-I的表達和活化, 圖5A的底部行顯示MMP-3的表達和活化,而圖5B顯示MMP-2和MMP-9的表達和活化。
[0025] [圖6]圖6顯示當(dāng)脂多糖(LPS)和RAR丫激動劑A(R667)施用到雄性日本白兔 的一只眼中的角膜基質(zhì)內(nèi)時的觀察結(jié)果。頂部行(介質(zhì))是僅施用不含本發(fā)明的RAR丫激動 劑A(R667)的溶液的結(jié)果,而底部行(0. 1%R667)是施用含有RAR丫激動劑A(R667)的 溶液的結(jié)果。
【具體實施方式】
[0026] 本發(fā)明的角結(jié)膜病癥治療劑并無特別限制,并且可W是具有RARy激動劑作為有效成 分的任何治療劑。本發(fā)明的RAR丫激動劑是指與RARa受體或RARP受體相比較,可W通 過與RAR丫受體結(jié)合顯著促進RAR丫受體的活化的化合物。
[0027] 此類RAR丫激動劑的例子包括由下式(I)表示的巧)-4-(2-{3-[(lH-化挫-1-基) 甲基]-5,5, 8, 8-四甲基-5, 6,7, 8-四氨糞-2-基}乙締基)苯甲酸(R667)、由下式 (II)表示的6-巧-(1-金剛烷基)-4-徑苯基]-2-糞甲酸(CD437)、由下式(III)表示的 3-氣-4-[2-徑基-2-拓5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨糞-2-基)乙酷基氨基]苯甲酸 (BMS961)、由下式(IV)表示的(2巧-3-(4-簇基苯基)-1-化5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氨 糞-2-基)-2-丙締-1-酬朽(NRX204647:在下文中也稱為"RAR丫激動劑D")、由下式(V) 表示的4-[7-(l-金剛烷基)-6-?基糞-2-基]苯甲酸(CD1530 :在下文中也稱為"RAR丫 激動劑E")、此類化合物(RAR丫激動劑A、B、C、D和E)的醋和此類化合物(RAR丫激動劑A、 B、C、D和E)的鹽。RAR丫激動劑的優(yōu)選例子包括RAR丫激動劑A、RAR丫激動劑B、RAR丫 激動劑C、此類化合物(RAR丫激動劑A、B和C)的醋和此類化合物(RAR丫激動劑A、B和C) 的鹽。
[0029] 進一步地,本發(fā)明的其他實施方案包括特征在于給對象施用本發(fā)明的RARy激動 劑的治療角結(jié)膜病癥的方法,用作角結(jié)膜病癥的治療劑的本發(fā)明的RARy激動劑,W及本 發(fā)明的RAR丫激動劑在制備用于角結(jié)膜病癥的治療劑中的用途。
[0030] 其為本發(fā)明的角結(jié)膜病癥治療劑的有效成分之一的RARr激動劑A、其醋及其鹽 是專利文獻2中所述的已知化合物。它們可W依照專利文獻2中所述的方法進行制造, 或作為商購可得產(chǎn)品進行購買。商購可得的產(chǎn)品的例子包括下述產(chǎn)品名稱:由化an曲ai 化oyuan化emexpress制造的帕羅伐汀。
[0031] 在本發(fā)明的角結(jié)膜病癥治療劑的有效成分中,RAR丫激動劑B是非專利文獻1和 專利文獻4中所述的已知化合物,RAR丫激動劑C是專利文獻4中所述的已知化合物,而 RAR丫激動劑D和E是下述文件中所述的已知化合物(Shimono K.等人,化t Med. 17(4): 454-460 (2010)。所述化合物、其醋或其鹽可W依照常規(guī)方法進行制造,或作為商購可得 產(chǎn)品進行購買。商購可得的產(chǎn)品的例子包括下述產(chǎn)品名稱:對于RAR丫激動劑B,由Abcam 制造的〔043八油141305),W及由Tocris Bioscience制造的CD437 ;對于RAR丫激動劑C, 由Tocris Bioscience制造的BMS961,W及由Santa Cruz biotechnology制造的CD1530; 對于RAR丫 激動劑E,由Tocris Bioscience制造的CD1530。
[0032] 其為本發(fā)明的角結(jié)膜病癥治療劑的有效成分的上述RAR丫激動劑A、B、C、D和E的 醋中的醋并無特別限制,并且可W是在體內(nèi)生理條件下在利用酶等的反應(yīng)中轉(zhuǎn)換為RAR丫 激動劑A、B、C、D或E的任何醋。此類醋包括:通過與伯醇反應(yīng)生成的醋,所述伯醇例如甲 醇、乙醇、丙醇、己醇或十二燒醇;通過與仲醇反應(yīng)生成的醋,所述仲醇例如異丙醇、仲下醇、 或1-乙基丙醇;通過與叔醇反應(yīng)生成的醋,所述叔醇例如叔下醇或1-甲基-1-乙基丙醇; W及通過與氨基醇例如2-氨基乙醇反應(yīng)生成的醋。
[0033] 上述醋可W通過已知方法由上述RAR丫激動劑A、B、C、D、E或其合成中間體進行 制造。
[0034] 其為本發(fā)明的角結(jié)膜病癥治療劑的有效成分的上述RAR丫激動劑A、B、C、D和E的 鹽中的鹽并無特別限制,并且可W是任何藥學(xué)可接受的鹽。此類鹽包括(1)作為酸加成鹽 的無機酸鹽例如鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和憐酸鹽;W及有機酸鹽例如 乙酸鹽、=氣乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、班巧酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸 鹽、巧樣酸鹽、甲橫酸鹽、乙橫酸鹽、=氣甲橫酸鹽、苯橫酸鹽、對甲苯橫酸鹽、谷氨酸鹽和天 冬氨酸鹽,和(2)作為堿性鹽的金屬鹽例如鋼鹽、鐘鹽、巧鹽和儀鹽;無機鹽例如錠鹽;和有 機胺鹽例如=乙胺鹽和脈鹽。
[0035] 在本發(fā)明中,角結(jié)膜病癥指其中角膜或結(jié)膜由于多種因素而受損的狀況,所述多 種因素例如異常淚液、代謝異常或外部損傷。角結(jié)膜病癥的例子包括角膜潰瘍、角膜上皮磨 損、角膜炎、干眼癥、結(jié)膜炎、慢性淺層角膜炎、角膜糜爛、持續(xù)性角膜病癥、淺層點狀角膜病 變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干燥性角結(jié)膜炎、上緣角結(jié)膜炎、絲狀角結(jié)膜炎、傳染性 角膜炎、非傳染性角膜炎、傳染性結(jié)膜炎和非傳染性結(jié)膜炎。對膠原降解的抑制作用發(fā)揮極 佳的改善作用。進一步地,在本發(fā)明中,與角結(jié)膜病癥相關(guān)的角膜癒痕(角膜上的癒痕形成) 和結(jié)膜癒痕(結(jié)膜上的癒痕形成)也是角結(jié)膜病癥的例子。對膠原收縮的抑制作用發(fā)揮極佳 的改善作用。
[0036] 本發(fā)明的角結(jié)膜病癥治療劑可WW通過在合適的藥理學(xué)可接受的添加劑中混合 進行制造的下述形式經(jīng)口或腸胃外施用(靜脈內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、經(jīng)皮施用、 氣管內(nèi)施用、皮內(nèi)施用或皮下施用):片劑、膠囊劑、粉末劑、糖漿劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、丸劑、 液體制劑、懸浮劑、乳液劑、經(jīng)皮吸收劑、栓劑、軟膏劑(優(yōu)選眼用軟膏)、洗劑、吸入劑或注射 劑。
[0037] 運些制劑通過眾所周知的方法經(jīng)由使用添加劑進行制造,所述添加劑例如賦形 劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑或稀釋劑。
[0038] 賦形劑的例子包括有機賦形劑和無機賦形劑。有機賦形劑的例子包括:糖衍生物 例如乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇和山梨糖醇;淀粉衍生物例如玉米淀粉、馬鈴馨淀粉、a淀 粉和糊精;纖維素衍生物例如結(jié)晶纖維素;阿拉伯膠;右旋糖?。缓椭ф湹矸?。無機賦形劑 的例子包括:輕質(zhì)無水娃酸;和硫酸鹽例如硫酸巧。
[0039] 潤滑劑的例子包括:硬脂酸;硬脂酸的金屬鹽例如硬脂酸巧和硬脂酸儀;滑石;膠 體二氧化娃;蠟例如蜂蠟和嫁蠟;棚酸;己二酸;硫酸鹽例如硫酸鋼;乙二醇;富馬酸;苯甲 酸鋼;D,k亮氨酸、月桂基硫酸鋼;娃酸例如二氧化娃和娃酸水合物;和上述賦形劑中的淀 粉衍生物。
[0040] 粘合劑的例子包括徑丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素、聚乙締化咯燒酬、聚乙二醇 和上述賦形劑中示出的化合物。
[0041] 崩解劑的例子包括:纖維素衍生物例如具有低取代度的徑丙基纖維素、簇甲基纖 維素、簇甲基纖維素巧和內(nèi)部交聯(lián)的簇甲基纖維素巧;交聯(lián)聚乙締化咯燒酬;和化學(xué)修飾 的淀粉或纖維素衍生物,例如簇甲基淀粉和簇甲基淀粉鋼。
[0042] 乳化劑的例子包括:膠質(zhì)粘±例如皂粘±和娃酸儀侶;陰離子表面活性劑例如月 桂基硫酸鋼;陽離子表面活性劑例如苯扎氯錠;和非離子表面活性劑例如聚氧乙締烷基 酸、聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋和薦糖脂肪酸醋。
[0043] 穩(wěn)定劑的例子包括:對徑基苯甲酸醋例如對徑基苯甲酸甲醋和對徑基苯甲酸丙 醋;醇例如=氯叔下醇、節(jié)醇和苯乙醇;苯扎氯錠;酪例如苯酪和甲酪;硫柳隸;乙酸?。缓?山梨酸。
[0044] 調(diào)味劑的例子包括:甜味劑例如糖精鋼和阿斯己甜;酸化劑例如巧樣酸、蘋果酸 和酒石酸;和調(diào)味料例如巧樣提取物和澄提取物。
[0045] 稀釋劑是一般用作稀釋劑的化合物。稀釋劑的例子包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、薦 糖、硫酸巧、徑丙基纖維素、微晶纖維素、水、乙醇、聚乙