一種含有利伐沙班的固體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有利伐沙班的固體藥物組合物及其制 備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓是一種血管內(nèi)腔狹窄、血液栓塞與循環(huán)系統(tǒng)閉塞引發(fā)的常見血管性疾病。血 栓形成性并發(fā)癥是工業(yè)世界中主要的死亡原因，這些并發(fā)癥包括了急性心肌梗死、不穩(wěn)定 性心絞痛、慢性穩(wěn)定性心絞痛、短暫性腦缺血、中風(fēng)、外周血管疾病、深部靜脈血栓形成、栓 塞、彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫癜。在一些侵入性操作后也常發(fā)生血栓形 成性和再狹窄性并發(fā)癥，所述侵入性操作例如血管形成輸、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁 路移植術(shù)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置以及膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。
[0003] 與其他更加引人關(guān)注的疾病相比，普通民眾對(duì)血栓造成的危害卻知之甚少。每年 僅靜脈血栓栓塞癥就奪去歐盟地區(qū)50萬(wàn)人的生命。
[0004] 靜脈血栓栓塞癥是深靜脈血栓形成和肺栓塞的統(tǒng)稱，危險(xiǎn)性最大的是已經(jīng)接受了 全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的病人。據(jù)估計(jì)，50%的全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)病人以 及60%的全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)病人在手術(shù)后會(huì)發(fā)生血栓。
[0005] 抗血栓形成藥按其作用機(jī)制可以分為：抗血小板藥，抗凝血藥，溶栓藥?，F(xiàn)有抗 凝血藥物的分類主要有：1.間接的凝血酶抑制劑a.間接的Xa因子抑制劑，包括磺達(dá)肝癸 鈉；2.直接的凝血酶抑制劑包括水蛭素、重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、達(dá)比加群酯等； 3.維生素 K拮抗劑，代表為華法林；4.肝素類。
[0006] 傳統(tǒng)的藥物作用使用最多的包括肝素和華法林，但由于給藥途徑和出血以及需要 隨時(shí)監(jiān)測(cè)等原因，使用受到了很大的限制。以利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥可特異性 阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，在保證抗凝的同時(shí)顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，而且無(wú)需常規(guī) 檢測(cè)凝血功能，服用方便，更便于長(zhǎng)期治療。
[0007] 利伐沙班（Rivaroxaban)是一種低分子量的具有高選擇性直接抑制因子Xa的 口服抗凝藥，用于預(yù)防和/或治療各種栓塞性疾?。▍⒁奧001/47919)，并通過(guò)商品名 Xarelto為人們所知，其化學(xué)名稱為5-氯-N- (((5S) -2-氧代-3- (4- (3-氧代嗎啉-4-基） 苯基）-1，3-惡唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0008] 利伐沙班由拜耳和Ortho-McNeil Pharmaceutical (強(qiáng)生子公司）研發(fā)和上市。 2008年于歐洲首先上市，2011年于美國(guó)上市，2010年在中國(guó)獲批上市，商品名為拜瑞妥，由 拜耳公司生產(chǎn)。
[0009] 2010年8月31日歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC) 2010年會(huì)上公布了利伐沙班治療急性有 癥狀深靜脈血栓形成患者的EINSTEIN-DVT III期臨床試驗(yàn)，納入3449例急性近端深靜脈 血栓形成（DVT)、但無(wú)肺栓塞臨床證據(jù)的患者。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)利伐沙班沒有肝臟毒性作用， 不良事件少見，利伐沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的效益至少不次于標(biāo)準(zhǔn)治療方案（先給予 依諾肝素，然后過(guò)渡到華法林長(zhǎng)期維持治療），安全性也毫不遜色。
[0010] 根據(jù)歐洲藥監(jiān)局（EMA)針對(duì)拜瑞妥（Xarelto)的藥物評(píng)估報(bào)告報(bào)道，利伐沙班在 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS)中屬于第II類的藥物（低溶解，高滲透），溶解度將成為其體外 溶出和體內(nèi)吸收的障礙，它是通過(guò)將原料微粉后處理來(lái)克服這個(gè)障礙的。
[0011] 利伐沙班存在多種晶型，如W02007/039132和CN101282968A公開文本中所述，存 在晶型Ι、Π 、ΙΙΙ和水合物、NMP溶劑化物及含THF的包合物等形式，其中晶型II具有晶型 I四倍的溶解度，但由于制備純的亞穩(wěn)定晶型II工藝復(fù)雜，商業(yè)化生產(chǎn)成本較高，故目前國(guó) 內(nèi)市售利伐沙班制劑中原料藥均以晶型I的形式存在。
[0012] 利伐沙班的晶型I形式熔點(diǎn)高（約230Γ )，在pHl至7間的胃腸道生理pH范圍 內(nèi)都顯示非常差的水性系統(tǒng)溶解度（5-7mg/L)，并且在多種有機(jī)溶劑中（如乙醇、丙酮、聚 乙二醇等）微溶。因此導(dǎo)致活性成分從藥物組合物中溶出緩慢以及口服吸收差，生物利用 度低的問(wèn)題。
[0013] 提高難溶性藥物的體外溶出度有多種方法，降低活性成分的粒度、增加活性成分 在親水性輔料中的分散度、提高崩解劑用量以增加活性成分在溶出過(guò)程中與溶出介質(zhì)的接 觸面積等。為了提高利伐沙班的口服生物利用度，已提出了幾種構(gòu)思。
[0014] 已上市的利伐沙班片劑加入了大量表面活性劑。由于大量的表面活性劑可能造 成個(gè)體體內(nèi)外差異，因此提高活性成分在制劑中的溶出度仍然是困擾本領(lǐng)域技術(shù)人員的難 題。
[0015] 專利CN1886120B保護(hù)了制備利伐沙班可口腔給藥的固態(tài)藥物組合物的方法，其 特征在于在濕法造粒階段將活性成分使用親水性粘合劑處理，從而顯著提高生物利用度。
[0016] W02010/146179A2使用微粉化主藥和輔料共研磨、熱熔擠出、干法制粒技術(shù)制備口 服固體藥物組合物制劑，其溶出速率能達(dá)到30min至少溶出70%。
[0017] CN103550165A(201310504757. X，浙江華海）涉及一種含有利伐沙班的快速釋放 的口服固體藥物組合物及其制備方法，其通過(guò)濕法制粒工藝對(duì)合適的藥用輔料進(jìn)行處理， 再與利伐沙班活性成分混合，得到溶出顯著改善的藥物組合物，特別是先將藥學(xué)上可接受 的輔料通過(guò)濕法制粒得到不含活性成分的空白顆粒，接著將利伐沙班與上述空白顆粒及額 外的藥學(xué)上可接受的添加劑混合，制成口服固體藥物組合物。據(jù)信該發(fā)明的制備方法具有 工藝簡(jiǎn)單，適宜工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，解決了現(xiàn)有技術(shù)的制備工藝比較復(fù)雜的問(wèn)題。
[0018] CN103877060A(201410113352. 8,正大清江）公開了包含利伐沙班的組合物及其 制備方法。該發(fā)明以利伐沙班為活性成分，通過(guò)預(yù)處理使其粒徑達(dá)到10 y m以下，并采用與 親水性輔料、崩解劑、表面活性劑混勻后濕法制粒的工藝，有效的提高了利伐沙班的溶出度 及溶出速率。
[0019] CN1886120B (200480035106. X)提出將利伐沙班懸浮在粘合劑溶液中使其親水化， 從而得到快速釋放和顯著改善生物利用度的利伐沙班制劑。
[0020] CN103705520A(201310732239. 3,華潤(rùn)賽科）公開了一種利伐沙班固體組合物的 制備方法。將利伐沙班采用濕法粉碎的方法粉碎，同時(shí)制備成混懸溶液；將混懸溶液噴入其 他輔料中制成合適的顆粒；在進(jìn)一步制備成最小藥用劑量單位。該發(fā)明的具體方法包括以 下步驟：將利伐沙班原料藥（未微粉化）、粘合劑、潤(rùn)濕劑加水混合均勻，得混懸溶液I ;將 混懸溶液I進(jìn)行濕法粉碎，得混懸溶液II ;將混懸溶液II采用噴入的方式加入到藥物組合 物的稀釋劑中，并干燥制備成利伐沙班藥物組合物的顆粒和粉末；以及將顆粒和粉末制備 成利伐沙班藥用最小劑量單位。據(jù)信該發(fā)明有益效果包括：解決了采常規(guī)粉碎方法制備利 伐沙班微粒時(shí)，粒徑不能減小到5 μπι的問(wèn)題，有利于增加利伐沙班制劑的溶出速率。
[0021] 同時(shí)，根據(jù)現(xiàn)有公開技術(shù)，由于利伐沙班分子結(jié)構(gòu)中瑪琳酮結(jié)構(gòu)中存在內(nèi)酰胺結(jié) 構(gòu)，利伐沙班制劑在存儲(chǔ)條件下會(huì)發(fā)生降解，生成雜質(zhì)I，如下式所示：
[0022] 現(xiàn)有技術(shù)中并未公開任何有效阻止利伐沙班制劑降解生成上述雜質(zhì)I的技術(shù)手 段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 如上所述，利伐沙班晶型I水溶性差，雖然晶型II具有晶型I四倍的溶解度，但由 于制備純的亞穩(wěn)定晶型II工藝復(fù)雜，商業(yè)化生產(chǎn)成本較高，故目前國(guó)內(nèi)市售利伐沙班制劑 中原料藥均以晶型I形式存在，同時(shí)為了克服晶型I水溶性差的缺陷，在制劑中加入了表面 活性劑十二烷基硫酸鈉，并且原料藥采用了微粉工藝。由于大量的表面活性劑可能造成個(gè) 體體內(nèi)外差異。故仍需對(duì)提高利伐沙班制劑溶出