包含受控形態(tài)的藥物粉末的聚合物涂層的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2006/027321，國際申請日是2006年7月14日，國 際公布號為W0 2007/011707,國際公布日是2007年1月25日，進(jìn)入中國國家階段的申請?zhí)?為200680025809. 3,發(fā)明名稱為"包含受控形態(tài)的藥物粉末的聚合物涂層"的國際申請的分 案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及在基材上沉積包含聚合物和粉末形式的藥物或生物制劑的涂層的方 法。
【背景技術(shù)】
[0003] 在基材上提供涂層，使得這些基材的表面具有需要的性質(zhì)或作用，這通常是有益 的。
[0004] 例如，可以對生物醫(yī)學(xué)植入物進(jìn)行涂布，從而將藥物或生物制劑局域遞送至體 內(nèi)的特定目標(biāo)位置，發(fā)揮治療或預(yù)防效果。近來，〇ng和Serruys在Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med.，（2005年12月），第2卷，第12期，第647頁中對藥物洗脫支架（DES)這 一尤其感興趣的領(lǐng)域進(jìn)行了綜述。通常這些藥物或生物制劑與聚合物共沉積。這些制劑的 局域遞送避免了系統(tǒng)性給藥的問題，系統(tǒng)性給藥可能伴隨對身體其他部分造成不希望的影 響，或者由于對受患身體部分的給藥需要高濃度的藥物或生物制劑，而這可能無法通過系 統(tǒng)性給藥實現(xiàn)。涂層可以提供藥物或生物制劑的受控釋放（包括長期釋放或持續(xù)釋放）。 另外，可以用能提供有益表面性質(zhì)（例如提高的生物相容性或光滑性）的材料對生物醫(yī)學(xué) 植入物進(jìn)行涂布。
[0005] 傳統(tǒng)上通過浸漬、噴灑、汽相沉積、等離子體聚合和電沉積之類方法施加涂層。雖 然已經(jīng)使用這些方法制得了滿意的涂層，但是其中仍然存在缺點。例如，通常很難獲得均勻 厚度的涂層，并且很難避免出現(xiàn)缺陷（例如裸點）。而且，在許多方法中經(jīng)常需要多個涂布 步驟，通常需要在涂布步驟之間或之后進(jìn)行干燥。
[0006] 大多數(shù)常規(guī)方法的另一個缺點是，許多藥物或生物制劑在沉積到基材上之后，表 現(xiàn)出生物利用度差、保存期縮短、體內(nèi)穩(wěn)定性低或洗脫速率不受控制，這通常是由于對制劑 形態(tài)和/或次級結(jié)構(gòu)的控制差造成的。使用通常使用包含待噴涂到基材上的藥劑溶液的現(xiàn) 有噴涂技術(shù)時，藥劑對形態(tài)控制造成很大的麻煩。溶劑蒸發(fā)后通常留下無定形狀態(tài)的制劑。 由于噴涂的制劑沒有結(jié)晶性或者結(jié)晶性較低，造成保存期縮短和藥物洗脫過于快速。生物 制劑的活性通常取決于（至少在部分意義上）它們的次級、三級和/或四級結(jié)構(gòu)。雖然使 用常規(guī)的溶劑基噴涂技術(shù)可以成功地在基材上沉積生物制劑，但是這種常規(guī)技術(shù)經(jīng)常導(dǎo)致 制劑的至少一些次級、三級和/或四級結(jié)構(gòu)損失，因而導(dǎo)致活性相應(yīng)地?fù)p失。例如，使用處 理方法將蛋白質(zhì)配制到載體基質(zhì)中時，許多蛋白質(zhì)會因此喪失活性。
[0007] 常規(guī)溶劑基噴涂方法的另一個障礙涉及涂料組成在基材上的集中度和最終涂層 的一致性的效率低下。隨著基材尺寸的縮小、并且隨著機(jī)械復(fù)雜度的增加，對基材的所有表 面進(jìn)行均勻涂布的難度越來越大。
[0008] 需要一種在基材上沉積惰性聚合物和藥物或生物制劑的成本有效的方法，要求集 中過程是有效的，制得的涂層是保形的、基本沒有缺陷、并且是均勻的，可以對涂料的組成 進(jìn)行調(diào)節(jié)，可以對藥物或生物制劑的形態(tài)和/或次級結(jié)構(gòu)進(jìn)行控制。因此，該方法能夠在涂 布過程中保持沉積的制劑的結(jié)構(gòu)和形態(tài)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] -方面，本發(fā)明提供涂布的冠狀動脈支架，其包括：支架框架，和雷帕霉素-聚合 物涂層，涂層中至少部分雷帕霉素為晶體形式。
[0010] 另一方面，本發(fā)明提供涂布的冠狀動脈支架，其包括：支架框架，和大環(huán)內(nèi)酯免 疫抑制性（limus)藥物-聚合物涂層，涂層中至少部分藥物為晶體形式。在一個實施方 式中，所述大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制性藥物包括以下的一種或多種：雷帕霉素、40-0-(2-羥基乙 基）雷帕霉素（依維莫司，everolimus)、4〇-〇-芐基-雷帕霉素、4〇-〇-(4'-羥基甲基）節(jié) 基-雷帕霉素、40-0-[4' -(1，2-二羥基乙基）]芐基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉 素、40-0-[3'-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4(幻-基）-丙-2'-烯-1'-基]-雷帕霉 素、（2' ：E，4' S)-40-0-(4'，5' -二羥基戊-2' -烯-Γ -基）-雷帕霉素、40-0-(2-羥基） 乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羥基）丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羥基）己基-雷 帕霉素、40-0-[2-(2_羥基）乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊 環(huán)-3-基]甲基-雷帕霉素、4〇-〇-[ (2S) -2, 3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、4〇-〇- (2-乙 酰氧基）乙基-雷帕霉素、40-0-(2-煙酰氧基）乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-嗎啉代）乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-(2-N-咪唑基乙酰氧基）乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲 基-Ν'-哌嗪基）乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39, 40-0, 0-亞乙基-雷帕霉 素、（26R) -26-二氫-40-0- (2-羥基）乙基-雷帕霉素、28-〇-甲基-雷帕霉素、4〇-〇- (2-氨 基乙基）-雷帕霉素、4〇-〇-(2_乙酰氨基乙基）-雷帕霉素、4〇-〇-(2-煙酰氨基乙基）-雷 帕霉素、40-0-(2-(^甲基-咪唑-2'-基乙氧甲酰（〇&46七11(?)酰氨基）乙基）-雷帕霉 素、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基）-雷帕霉素、40-0-(2-甲苯磺酰氨基乙基）-雷帕霉素、 40-0-[2-(4'，5' -二乙氧甲?；╟arboethoxy)-l'，2'，3' -三唑-Γ -基）-乙基]-雷 帕霉素、42-表-(四唑基）雷帕霉素（他克莫司，tacrolimus)和42-[3_羥基-2-(羥基甲 基）-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素（特色羅利，temsirolimus)。
[0011] 另一方面，本發(fā)明提供涂布基材的方法，所述涂層包含：
[0012] 至少一種聚合物；和
[0013] 至少一種治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物制劑；
[0014] 所述方法包括以下步驟：
[0015] 通過第一孔排出干粉末形式的至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；
[0016] 通過第二孔排出干粉末形式的至少一種聚合物；
[0017] 將所述聚合物與藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材 與聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間保持電勢，從而形成所述涂層；以及
[0018] 在不會顯著改變所述藥劑形態(tài)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0019] 另一方面，本發(fā)明提供涂布基材的方法，所述涂層包含：
[0020] 至少一種聚合物；和
[0021] 至少一種治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物制劑；
[0022] 所述方法包括以下步驟：
[0023] 通過第一孔排出干粉末形式的至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；
[0024] 形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或接近超臨界的 流體溶液，通過第二孔在足以形成聚合物固體顆粒的條件下排出所述超臨界或接近超臨界 的流體溶液；
[0025] 將聚合物與藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與聚 合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間保持電勢，從而形成所述涂層；以及
[0026] 在不會顯著改變所述藥劑形態(tài)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0027] 另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積涂層的方法，所述涂層包含：
[0028] 至少一種聚合物；和
[0029] 至少一種干粉末形式的治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種活性生物制劑；
[0030] 所述方法包括以下步驟：
[0031] 通過第一孔排出至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑；
[0032] 形成包含至少一種溶劑和至少一種聚合物的聚合物溶液的第一物流；
[0033] 形成包含至少一種超臨界流體的超臨界或接近超臨界流體的第二物流；
[0034] 使所述第一物流和第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近超臨界的流體作為 所述溶液在足以形成所述聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；
[0035] 在所述基材上沉積聚合物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒，其中，在基材與聚合 物及藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間保持電勢，從而形成所述涂層；以及
[0036] 在不會顯著改變所述藥劑形態(tài)和/或所述生物制劑活性的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0037] 另一方面，本發(fā)明提供一種經(jīng)涂布的可植入醫(yī)療器件，其包括：
[0038] 基材；和
[0039] 位于所述基材上的具有基本上均勻厚度的涂層，其中，所述涂層包含至少一種聚 合物以及至少一種治療所需形態(tài)的藥劑和/或至少一種包括活性次級、三級或四級結(jié)構(gòu)的 活性生物制劑。
[0040] 在一個實施方式中，所述器件選自：支架、關(guān)節(jié)、螺釘、棒、銷釘、板、U形釘、分流 器、夾鉗、卡夾（clip)、縫線、縫線錨凹、電極、導(dǎo)管、導(dǎo)線、移植物、敷料、起博器、起博器外 殼、心率轉(zhuǎn)變器、心、率轉(zhuǎn)變器外殼、去纖顫器、去纖顫器外殼、假體、耳科引流管、眼科植入 物、整形外科器件、椎間盤、骨替代物、吻合器件、血管外周包裹物（perivascular wrap)、結(jié) 腸痿袋固定器件、止血屏障物、血管植入物、血管支持物、組織粘合劑、組織封閉劑、組織支 撐架（scaffold)和管腔內(nèi)器件（intraluminal device)。
[0041] 另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，該方 法包括以下步驟：
[0042] 形成包含所述至少一種藥劑的第一超臨界或接近臨界的流體混合物；
[0043] 形成包含至少一種聚合物的第二超臨界或接近臨界的流體混合物；
[0044] 通過第一孔在足以形成藥劑固體顆粒的條件下排出第一超臨界或接近臨界的流 體混合物；
[0045] 通過所述第一孔或者通過第二孔在足以形成聚合物固體顆粒的條件下排出第二 超臨界或接近臨界的流體混合物；
[0046] 將固體藥物顆粒和/或聚合物顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與藥物和/或 聚合物顆粒之間保持電勢，從而形成所述涂層；以及
[0047] 在不會顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0048] 另一方面提供了在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其包括以下步 驟：
[0049] 形成包含第一溶劑和至少一種聚合物的聚合物溶液的第一物流；
[0050] 形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；
[0051] 使所述第一和第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第 一溶劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；
[0052] 形成包含第二溶劑和至少一種藥劑的溶液的第三物流；
[0053] 形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第四物流；
[0054] 使所述第三和第四物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第 二溶劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；
[0055] 將聚合物和/或藥物顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與藥物和/或聚合物顆 粒之間保持電勢，從而形成所述涂層；以及
[0056] 在不會顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0057] 另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，用一 種或多種聚合物預(yù)先涂布該基材，該方法包括以下步驟：
[0058] 形成包含溶劑和至少一種藥劑的溶液的第一物流；
[0059] 形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；
[0060] 使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶 劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；
[0061] 將藥物顆粒沉積在所述基材上，其中，在基材與藥物顆粒之間保持電勢，從而形成 所述涂層；
[0062] 在不會顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0063] 另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，用一種或多 種藥劑預(yù)先涂布該基材，該方法包括以下步驟：
[0064] 形成包含溶劑和至少一種聚合物的溶液的第一物流；
[0065] 形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；
[0066] 使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶 劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；
[0067] 將聚合物顆粒沉積到所述基材上，其中，在基材和藥物顆粒之間保持電勢，從而形 成所述涂層；以及
[0068] 在不會顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0069] 另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，該方 法包括以下步驟：
[0070] 將逆溶劑流體混合物和至少一種藥劑在運載體中的溶液或懸浮液共同引入至同 軸圓柱形噴射管中，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運載 體可溶于或基本可溶于逆溶劑流體混合物中；使逆溶劑流體與所述至少一種藥劑的溶液或 懸浮液相接觸，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運載體和藥劑的組合物流；
[0071] 通過所述噴射管的孔將組合物流噴射入容器中，其中，在所述基材上沉積所述藥 物顆粒之前，從溶液或懸浮液中萃取出所述運載體，并且形成基本不含運載體的藥劑顆 粒；
[0072] 將藥物顆粒沉積到預(yù)先用位于所述容器中的至少一種聚合物顆粒涂布的基材上， 其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢，從而形成所述涂層；以及
[0073] 在不會顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0074] 另一方面，本發(fā)明提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其中，該方 法包括以下步驟：
[0075] 將逆溶劑流體混合物和至少一種聚合物在運載體中的溶液或懸浮液共同引入至 同軸圓柱形噴射管中，所述逆溶劑流體混合物是超臨界或接近臨界的流體混合物，所述運 載體可溶于或基本可溶于逆溶劑流體混合物；使逆溶劑流體與至少一種聚合物的溶液或懸 浮液相接觸，形成包含超臨界或接近臨界的流體混合物、運載體和聚合物的組合物流；
[0076] 通過所述噴射管的孔將組合物流噴射至容器中，其中，在所述基材上沉積所述聚 合物顆粒之前，從溶液或懸浮液中萃取出所述運載體并且形成基本不含運載體的聚合物顆 粒；
[0077] 將聚合物顆粒沉積到預(yù)先用位于所述容器中的至少一種藥劑顆粒涂布的基材上， 其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢，從而形成所述涂層；以及
[0078] 在不會顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0079] 另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和生物制劑的涂層的方法，其包括以下步 驟：
[0080] 形成包含第一溶劑和至少一種聚合物的聚合物溶液的第一物流；
[0081] 形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第二物流；
[0082] 使所述第一與第二物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第 一溶劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；
[0083] 形成包含第二溶劑和至少一種生物制劑的溶液的第三物流；
[0084] 形成超臨界或接近臨界的流體混合物的第四物流；
[0085] 使所述第三和第四物流相接觸，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述第 二溶劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；
[0086] 在所述基材上沉積聚合物和/或生物制劑顆粒，其中，在基材與生物制劑和/或聚 合物顆粒之間保持電勢，從而形成所述涂層；以及
[0087] 在不會顯著改變所述生物制劑顆粒的結(jié)構(gòu)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0088] 另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其包括以下步驟：
[0089] 形成包含溶劑和至少一種藥劑的溶液的第一物流；
[0090] 將所述物流排入含有所述基材和超臨界或接近臨界的流體混合物的容器中，從而 使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；
[0091] 形成包含溶劑和至少一種聚合物的溶液的第二物流；
[0092] 將所述第二物流排入所述容器中，從而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述 溶劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋劑；
[0093] 在所述基材上沉積藥物和/或聚合物顆粒，其中，在基材與藥物和/或聚合物顆粒 之間保持電勢，從而形成所述涂層；以及
[0094] 在不會顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0095] 另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，所述方法包括以下 步驟：
[0096] 提供預(yù)先涂布了至少一種聚合物的基材；
[0097] 形成包含溶劑和至少一種藥劑的溶液的物流；
[0098] 將所述物流排入含有所述基材和超臨界或接近臨界的流體混合物的容器中，從而 使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成藥劑顆粒的條件下的稀釋劑；
[0099] 在所述基材上沉積藥物顆粒，其中，在基材與藥物顆粒之間保持電勢，從而形成所 述涂層；以及
[0100] 在不會顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0101] 另一方面提供在基材上沉積包含聚合物和藥劑的涂層的方法，其包括以下步驟：
[0102] 提供預(yù)先涂布了至少一種藥劑的固體顆粒的基材；
[0103] 形成包含溶劑和至少一種聚合物的溶液的物流；
[0104] 將所述物流排入含有所述基材和超臨界或接近臨界的流體混合物的容器中，從 而使所述超臨界或接近臨界的流體作為所述溶劑在足以形成聚合物顆粒的條件下的稀釋 劑；
[0105] 在所述基材上沉積聚合物顆粒，其中，在基材與聚合物顆粒之間保持電勢，從而形 成所述涂層；以及
[0106] 在不會顯著改變所述固體藥物顆粒的形態(tài)的條件下燒結(jié)所述涂層。
[0107] 另一方面提供在基材上沉積包