堿和月桂基硫酸鈉；濕潤劑， 例如甘油和淀粉；吸附劑，例如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土以及膠體二氧化硅；以及潤滑 劑，例如精制滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉以及聚乙二醇。必要時，還可以將片劑形成為具有普通 包衣的片劑。此類片劑的實例包括糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑、膜包衣片劑、 雙層片劑以及多層片劑。
[0135] 當將該制劑形成為丸劑時，可以使用在本領域中通常已知的各種各樣的載體?？?使用的載體的實例包括賦形劑，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土以及 滑石；粘合劑，例如粉狀阿拉伯膠、粉狀黃芪膠、明膠以及乙醇；崩解劑，例如昆布多糖和瓊 月旨;等等。
[0136] 可以根據常用方法通過將高吸濕性阿立哌唑無水結晶與如以上所示例的各種載 體中的一種或多種混合，并且將該混合物包裝于硬明膠膠囊、軟膠囊、羥丙基甲基纖維素膠 囊（HPMC膠囊）等中而制備膠囊劑。
[0137] 必要時，可以將著色劑、防腐劑、香料、調味劑、甜味劑等以及其他藥物摻入該藥物 組合物中。
[0138] 當將該固體口服制劑形成為膠囊劑時，將一種液體（典型地是水或含有粘合劑的 水溶液）添加至包含高吸濕性阿立哌唑無水結晶和載體的造粒成分的混合粉末中。作為載 體，可以使用本領域已知的各種載體。此類載體的實例包括賦形劑、崩解劑、崩解抑制劑、濕 潤劑、吸收促進劑、吸附劑、潤滑劑、著色劑等。其具體實例包括以上提及的那些。
[0139] 本發(fā)明的口服固體制劑在pH 5下在60分鐘之后可以具有約60%或更高的任何溶 出度，如通過溶解試驗方法所測量的。當在pH 5下在60分鐘之后的溶出度是約60%或更 高時，給予的口服固體制劑中的活性成分可以足以被吸收到體內，并且可以維持最大血液 濃度（C_)。因此，約60%或更高的溶出度是優(yōu)選的。
[0140] 該溶解試驗方法是根據日本藥典，第十六版中的溶解試驗方法（槳板法），并且是 一種如下所描述的方法。
[0141] 將一片口服固體制劑添加至500ml用作試驗液體的乙酸鹽緩沖液（pH 5. 0)中，由 此獲得試驗溶液。使用該試驗溶液，根據針對溶解試驗的方法2 (槳板法）以75rpm的槳速 進行溶解試驗。作為乙酸鹽緩沖液，使用通過將水添加至1. 97g的乙酸和9. 15g的三水合 乙酸鈉中以制備l〇〇〇ml的溶液而獲得的溶液。
[0142] 按以下方式制備標準溶液。精確稱量0. 05g的阿立哌唑標準樣品，并且添加乙醇 (95% )，以準確制備50ml的溶液。然后，精確稱量6ml的此溶液，并且添加試驗液體，以準 確制備1000ml的溶液。
[0143] 使用孔徑為10或20 μπι的過濾器過濾試驗溶液和標準溶液。將每種濾液引入配 備有流動池（池長：l〇mm)的分光光度計中，并且通過UV可見光吸光度光譜法進行測試。測 定每種溶液在249nm波長下的吸光度與其在325nm波長下的吸光度之間的差異，這些差異 為八七10、厶七20、厶七30、厶七45、厶七60以及厶8。4衍0、厶七20、厶七30、厶七45以及厶七60分別指示每種 試驗溶液在溶解試驗開始之后10、20、30、45以及60分鐘的吸光度之間的差異。As指示標 準溶液的吸光度之間的差異。
[0144] 通過以下公式測定相對于指定量的阿立哌唑的溶出度:
[0145] 相對于指定量的阿立哌唑的溶出度（％)=阿立哌唑標準產品的量（mg)X At X As x 2
[0146] 在該公式中，As指示標準溶液的吸光度之間的差異，并且At指示AtlO、At20、 At30、At45 或 At60。
[0147] 更確切地說，通過以下實例的試驗實例2中示出的方法進行經由以上溶解試驗方 法的溶出度測量。
[0148] 用于給予本發(fā)明的口服固體制劑的方法沒有特別限定?？梢酝ㄟ^適于患者的年 齡、性別以及其他條件（例如，疾病的嚴重程度）的方法口服給予該制劑。
[0149] 可以根據劑量方案，患者的年齡、性別以及其他條件（例如，疾病的嚴重程度）等 適當地選擇本發(fā)明的口服固體制劑的劑量。通常，以這樣的量給予該制劑，以使得作為活性 成分的阿立哌唑的量為約〇. 1至l〇mg/kg體重/天。每片口服固體制劑的阿立哌唑的量在 約1至lOOmg，并且優(yōu)選約1至30mg的范圍內。
[0150] 本發(fā)明的口服固體制劑可有效預防和治療精神分裂癥，包括伴隨認知障礙的難治 性（抗藥性、慢性）精神分裂癥和不伴隨認知障礙的難治性（抗藥性、慢性）精神分裂癥； 焦慮，包括輕度焦慮；躁狂癥，包括急性躁狂癥，例如雙相障礙急性躁狂癥；雙相障礙；抑 郁，包括雙相障礙抑郁；孤獨癥，唐氏綜合征，注意缺陷多動障礙（ADHD)，阿爾茨海默病，帕 金森病以及類似的神經退行性疾??；恐慌，強迫癥（0CD)，睡眠障礙，性功能障礙，酒精和藥 物依賴，嘔吐，暈動病，肥胖癥，偏頭痛，認知障礙以及類似的中樞神經系統(tǒng)疾??；以及重度 抑郁，癡呆的行為和精神癥狀（BPSD)，抽動穢語綜合征，神經性貪食及慢性疼痛/纖維肌痛 /慢性疲勞綜合征。
[0151] 4.用于產牛枏據本發(fā)明的第二實施例的口服固體制劑的方法
[0152] 用于產生本發(fā)明的口服固體制劑的該方法包括以下步驟：（1'）研磨高吸濕性阿 立哌唑無水結晶，以獲得一種平均粒度為10 μ m或更小的細磨結晶，并且（2'）將該獲得的 細磨結晶與一種藥學上可接受的載體混合。
[0153] 在步驟（Γ )中通過研磨獲得的該細磨結晶可以直接經受隨后的步驟（2'）。例 如，在研磨之后不進行干燥的情況下，該細磨結晶可以用于產生口服固體制劑。
[0154] 在步驟（Γ )中使用的高吸濕性阿立哌唑無水結晶的實例可以與在上文"3.根據 本發(fā)明的第二實施例的口服固體制劑"中提及的無水結晶相同。
[0155] 用于在步驟（Γ )中研磨該高吸濕性阿立哌唑結晶的方法沒有特別限定，并且可 以是濕磨或干磨。可以使用各種研磨方法和研磨機?？梢酝ㄟ^適當地選擇或適當地組合以 下條件、設備和方法進行該研磨步驟，這些條件、設備和方法可以產生平均粒度處于本發(fā)明 的特定范圍內的高吸濕性阿立哌唑無水結晶。從便于操作的觀點出發(fā)，干磨是優(yōu)選的。
[0156] 當通過干磨方法進行步驟（Γ )中的研磨時，可使用的研磨機的實例包括噴磨機、 球磨機（例如，Dyno研磨機）、其他低能研磨機（例如，輯磨機）和高能研磨機。高能研磨 機的實例包括耐馳（Netzsch)研磨機、DC研磨機、行星式研磨機等。
[0157] 具體而言，當將噴磨機用作研磨機時，可以通過兩種類型的氣壓（用于將粉末給 料進研磨腔的"強迫壓"和直接送入研磨腔的空氣"研磨壓"）和"粉末的補料速率"設定研 磨的高吸濕性阿立哌唑無水結晶的平均粒度。通常，當將氣壓設定得高并且將粉末的補料 速率設定得低時，研磨強度增加但是粒度傾向于變小。
[0158] 當通過濕磨進行步驟（Γ )中的研磨時，可使用的研磨機包括例如高壓均質機和 珠磨機。
[0159] 步驟（2'）是一個將在步驟（Γ )中研磨的高吸濕性阿立哌唑無水結晶與一種藥 學上可接受的載體混合的步驟。
[0160] 在步驟（2'）中使用的藥學上可接受的載體的實例可以與在上文"3.根據本發(fā)明 的第二實施例的口服固體制劑"中提及的那些相同。
[0161] 步驟（2'）中的混合方法沒有特別限定，只要研磨的高吸濕性阿立哌唑無水結晶 可以與藥學上可接受的載體混合即可，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進 劑、濕潤劑以及吸附劑。
[0162] 可以通過干法造粒將高吸濕性阿立哌唑無水結晶的粉末與一種藥學上可接受的 載體的粉末混合，或可以通過濕法造?；旌喜⑿纬蔀轭w粒。
[0163] 對于濕法造粒，可以使用各種方法，例如流化床造粒法、揉捏造粒法、擠出造粒法 以及旋轉造粒法。
[0164] 例如，當使用流化床造粒法時，通過供應的氣體將包含各種載體的造粒成分混合； 同時允許這些造粒成分不斷流動，向上面噴霧液體以形成顆粒。當使用揉捏造粒法時，通過 攪拌將包含各種載體的造粒成分混合；同時不斷地攪拌這些造粒成分，向其中添加液體以 形成顆粒。
[0165] 造粒之后，必要時，使獲得的顆粒過篩，以使得顆粒具有希望的尺寸。使如此獲得 的顆粒經受干燥過程。
[0166] 可以將各種各樣的已知方法用作干燥方法?？墒褂玫母稍锲鞯膶嵗骰哺?燥器、鼓風干燥器、真空干燥器等。例如，當使用流化床干燥器時，以0. 5m3/min至50m3/min 的氣流和70°C至100°C的供氣溫度將干燥過程進行約10分鐘至1小時。
[0167] 優(yōu)選地將步驟（2'）中獲得的混合物中的高吸濕性阿立哌唑無水結晶的含量設定 為與在上文"3.根據本發(fā)明的第二實施例的口服固體制劑"中提及的相同的范圍。
[0168] 當通過用于產生本發(fā)明的口服固體制劑的方法將該口服固體制劑形成為片劑時， 該方法進一步包括以下步驟：將在步驟（2'）中獲得的該混合物壓成片劑。
[0169] 鑒于防止在隨后的步驟（3'）的壓片過程中原粉粘附到壓片機上，向步驟（2'）中 獲得的該混合物中進一步添加潤滑劑是優(yōu)選的。
[0170] 可以在步驟（3'）的壓片中使用各種壓縮方法?？墒褂玫姆椒ǖ膶嵗窳?縮法、直接粉末壓縮法、干粒壓縮法等。鑒于不涉及如在濕粒壓縮法或干粒壓縮法中首先制 備顆粒的復雜步驟而簡單地產生片劑，通過直接粉末壓縮法（直接壓縮法）獲得片劑是優(yōu) 選的。通常，當通過直接壓縮法獲得含有阿立哌唑作為活性成分的口服固體制劑時，傾向于 產生低溶解度。相比之下，在本發(fā)明中，因為作為活性成分的阿立哌唑無水結晶的平均粒度 處于特定范圍內，可以獲得希望的口服固體制劑，該口服固體制劑包含阿立哌唑無水結晶， 即使當通過直接壓縮法產生時其溶解度不降低。
[0171] 當將通過本發(fā)明的產生方法獲得的口服固體制劑形成為片劑時，這些片劑可以處 于雙層片劑、多層片劑等形式。
[0172] 只要高溶解度（這是本發(fā)明的效果）不受損，必要時可以進行進一步包衣的步驟。 例如，可以產生糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑以及膜包衣片劑。
[0173] 通過本發(fā)明的產生方法獲得的口服固體制劑展示出上述溶出度，如通過描述于 "3.根據本發(fā)明的第二實施例的口服固體制劑"中的溶解試驗方法所測量的。
[0174] 實例
[0175] 參考以下實例和比較實例詳細地解釋本發(fā)明；然而，本發(fā)明并不限于此或由此限 制。
[0176] 如下示出了本發(fā)明的第一實施例的實例和比較實例。
[0177] 基于日本專利公開號3760264制備以下示出的參考實例和實例中使用的阿立哌 唑水合物結晶。
[0178] 參考實例1至3和參考實例5 (阿立哌唑水合物結晶的細磨粉）
[0179] 將基于日本專利公開號3760264的實例1制備的阿立哌唑水合物A的結晶引入噴 磨機（緊湊型噴磨機（J〇M-min))中，并且通過適當地調整氣壓（強迫壓和研磨壓）和補料 速率使其經受干磨，這樣使得獲得希望的平均粒度。在15分鐘內完成研磨，并且獲得阿立 哌唑水合物結晶的細磨粉。適當地調整研磨條件，以獲得希望的平均粒度