甘氨酸及其衍生物在制備治療idh、fh基因突變相關腫瘤的藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域,具體涉及甘氨酸的用途,進一步涉及甘氨酸及其衍生物在制備治療腫瘤(如IDH基因突變,ra基因突變)的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]甘氨酸(glycine),CAS號:56-40_6,分子量:75.07。
[0003]IDH (IsocitrateDehydrogenase)突變會導致神經膠質瘤,白血病,膽管癌等惡性腫瘤,FH (Fumarate Hydratase)突變會導致二型乳頭狀腎癌等惡性腫瘤的發(fā)生。目前認為IDH突變會產生2HG (2-hydroxyglutarate),2HG在腫瘤發(fā)生過程中起重要作用,突變被認為通過影響缺氧誘導因子而應發(fā)腫瘤。突變導致腫瘤的機理尚未完全明了,對其治療缺乏有效藥物。
【發(fā)明內容】
[0004]本發(fā)明為了解決IDH突變,FH突變導致的腫瘤缺乏有效藥物的問題,提供了一種對該腫瘤有效抑制的藥物,具體為甘氨酸及其衍生物在制備治療相關腫瘤藥物中的應用。
[0005]本發(fā)明對由接種IDH突變細胞于皮下形成腫瘤的老鼠進行實驗,口服甘氨酸可很大程度降低腫瘤的生長速度,提高老鼠的生存質量,降低在這類腫瘤中出現的蛋白質高琥珀?;?。說明甘氨酸對這類腫瘤有明顯的抑制生長作用,可用來作為制備治療相關腫瘤的藥物。甘氨酸作為一種可降低蛋白質高琥珀?;降乃幬?,可抑制出現高琥珀?;降南嚓P腫瘤的生長。
[0006]因此,本發(fā)明提供甘氨酸及其衍生物在制備治療相關腫瘤(如IDH基因突變,ra基因突變)藥物中的應用。
[0007]進一步,本發(fā)明提出把甘氨酸及其衍生物作為一種成分,添加在有關藥物中,組成藥物組合物。
[0008]進一步,本發(fā)明提出把上述甘氨酸及其衍生物,或藥物復合物,以各種給藥途徑導入人體,達到治療腫瘤的目的。
[0009]所述給藥途徑,包括但不限于口服、靜脈注射等。
[0010]所述腫瘤,是由于iDH,ra等酶的突變造成的高琥珀?;硇?,包括但不限于ra突變的二型乳頭狀腎癌,IDH突變的腦膠質瘤、膽管癌、白血病等。
【附圖說明】
[0011]圖1為添加甘氨酸飲食喂食的老鼠體重與對照飼料老鼠無顯著差異。
[0012]圖2為添加甘氨酸飲食喂食的老鼠皮下移植瘤(HT1080細胞)顯著比對照組的小。
[0013]圖3為添加甘氨酸飲食喂食的老鼠皮下移植瘤的琥珀?;?HT1080細胞)顯著比對照組的低。
[0014]圖4為ra突變的腫瘤樣本中的琥珀?;斤@著比對照組高。
[0015]圖5為添加甘氨酸能夠降低ra缺失的細胞中的琥珀?;健?br>【具體實施方式】
[0016]實施例1、甘氨酸對老鼠皮下IDH突變細胞種植瘤的作用
實驗方法:將20只Balb/c品系的裸鼠皮下種植IDH1 (R132C)突變的HT1080細胞,并隨機分為對照組和甘氨酸組,每組10只。對照組給予日常飼料,甘氨酸組將日常飼料當中的一部分酪蛋白替換成甘氨酸,這部分占飼料總質量的5%。所有老鼠自由進食。通過3-4周飼養(yǎng),觀察皮下種植瘤的大小變化,實驗最后將老鼠處死取出移植瘤稱重。
[0017]實驗結果:如圖1、圖2、圖3所示,處理不影響老鼠體重,而所喂食的飼料中添加甘氨酸的老鼠皮下種植瘤顯著的比正常飼料喂養(yǎng)的老鼠的種植瘤體積小,甘氨酸能顯著降低腫瘤中的琥珀?;健8拾彼釋τ谠撃[瘤的生長有顯著的抑制作用。
[0018]實施例2、ra突變的腫瘤具有高琥珀?;硇?,甘氨酸能降低ra突變細胞中的琥珀?;?br> 實驗方法:用12例具有ra突變的腫瘤標本和12例ra野生型的腫瘤標本分別用琥珀酰化抗體做免疫組化,比較兩組樣本當中的琥珀酰化水平。并用甘氨酸(終濃度10mM,lOOmM)處理FH突變的細胞,用western blot檢測細胞當中的琥珀酰化水平。
[0019]實驗結果:如圖4、圖5所示,ra突變的腫瘤樣本呈現出ra野生型所沒有的高琥珀?;⑶腋拾彼崽幚砜梢燥@著的降低FH缺陷細胞中的琥珀?;健?br>【主權項】
1.甘氨酸及其衍生物在制備治療IDH或ra突變相關腫瘤的藥物中的應用。2.根據權利要求1所述的應用,其特征在于甘氨酸或其衍生物作為成分的一種添加在有關藥物中,組成藥物組合物。3.根據權利要求2所述的應用,其特征在于所述甘氨酸或其衍生物或藥物復合物,通過給藥途徑導入人體內。4.根據權利要求3所述的應用,其特征在于所述給藥途徑包括口服、靜脈注射。5.根據權利要求3所述的應用,其特征在于所述腫瘤是由于IDH或冊酶的突變造成的高琥珀?;硇?,包括FH突變的二型乳頭狀腎癌,IDH突變的腦膠質瘤、膽管癌、白血病。6.一種治療IDHSHl突變相關腫瘤的藥物組合物,其特征在于至少含有甘氨酸或其衍生物。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域,具體為甘氨酸及其衍生物在制備治療腫瘤的藥物中的應用。本發(fā)明解決了治療IDH基因突變、FH基因突變相關腫瘤缺乏有效藥物的問題,提供針對這類腫瘤一種有效的藥物。本發(fā)明對由接種IDH突變細胞于皮下形成腫瘤的老鼠進行實驗,口服甘氨酸可很大程度降低腫瘤的生長速度,提高老鼠的生存質量,降低在這類腫瘤中出現的蛋白質高琥珀酰化,增強腫瘤細胞的線粒體正常功能。說明甘氨酸對這類腫瘤有明顯的抑制生長作用,可用來制備治療相關腫瘤的藥物。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/198
【公開號】CN105250257
【申請?zhí)枴緾N201510737335
【發(fā)明人】趙世民, 徐薇, 李豐
【申請人】復旦大學
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年11月4日