息肉狀脈絡(luò)膜血管病變的治療的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】息肉狀脈絡(luò)膜血管病變的治療
[0001] 息肉狀脈絡(luò)膜血管病變（PCV)的特征在于異常脈絡(luò)膜血管網(wǎng)絡(luò)的息肉狀膨脹。視 網(wǎng)膜色素上皮（RPE)脫落、漿液性滲出（serousexudation)和出血是PVC的后遺癥并導(dǎo)致 視網(wǎng)膜機(jī)能障礙和視力下降。
[0002] Yannuzzi; 1982 首先描述了PCV。隨后，Kleiner等人（Kleineretal. 1990)將 其稱(chēng)為后極部色素膜出血綜合征，之后被稱(chēng)為PCV。
[0003] PCV在亞洲人中特別盛行。臨床研究表明，亞洲濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD) 患者中 24. 6 % 至 64. 5 % 患該亞型（Saitoetal. 2008;Byeonetal. 2008;Gomiet al. 2008)。在歐洲，據(jù)估計(jì)患病率是濕性AMD人口的4.0%至9. 8%(Ladasetal. 2004; Scassellati-Sforzolinietal. 2001 ;·Lafautetal. 2000)。南美洲的一項(xiàng)研究表明，患 病率是濕性AMD患者的 10.6%(deMelloetal. 2007)。
[0004] 一些專(zhuān)家將PCV歸類(lèi)為新生血管性AMD(nAMD)或濕性AMD(wAMD)的一個(gè)亞型，但 是其他專(zhuān)家根據(jù)以下理由認(rèn)為它是一個(gè)不同的病種：患PCV的患者主要為亞洲人或非洲裔 美國(guó)人，且平均起來(lái)他們比被診斷為患AMD的患者年輕。他們的眼睛具有相當(dāng)少的或甚至 完全不含脈絡(luò)膜小疏（drusen)，所述脈絡(luò)膜小疏是AMD的特征標(biāo)志（Laudeetal.，2010)。
[0005] 目前可用的區(qū)分PCV和其他類(lèi)型的新生血管形成樣濕性AMD的最佳技術(shù)是吲哚氰 綠造影術(shù)（indocyaninegreenangiography(ICGA))?；贗CGA的發(fā)現(xiàn)，PCV被定義為存 在由脈絡(luò)膜循環(huán)引起的單個(gè)或多個(gè)局灶性結(jié)節(jié)樣超熒光區(qū)域（Kohetal. 2012)。熒光素 血管造影術(shù)（FA)不如ICGA有用，因?yàn)樵贔A上的PCV損傷與隱匿性脈絡(luò)膜新生血管形成 (occultchoroidalneovascularization) (CNV)類(lèi)似，當(dāng)在黃斑下時(shí)，其可被誤認(rèn)為是濕 性細(xì)。
[0006] 對(duì)活躍中心旁凹息肉進(jìn)行ICGA指導(dǎo)的熱激光凝集療法（thermallaser photocoagulation)。使用Visudyne*'的光動(dòng)力療法（PDT) 或T?-PD:T 和抗-VEGF療法的組合是活躍視網(wǎng)膜中央凹旁損傷和視網(wǎng)膜中央凹下?lián)p傷的治療方式。 如果ν?-ΡΕΤΓ是禁忌的，則推薦抗-VEGF單一療法。另外，當(dāng)V氣_PDT或V?-PDT和 抗-VEGF療法的組合導(dǎo)致息肉的完全退化但仍可檢測(cè)到具有臨床活性征象的FA上的滲漏 時(shí)，也推薦抗-VEGF單一療法（Kohetal.2013)。
[0007] 在EVEREST研究--該研究為多中心的--中，比較三個(gè)治療方案的雙盲實(shí)驗(yàn)： ν?_Ρ?τ加所述抗-VEGF劑蘭尼單抗（ranibizumab) (JLueentis? )、蘭尼單抗單一療法 和V?_PDT單一療法?；颊咦迦簽?1個(gè)有PCV癥狀的亞洲患者。主要終點(diǎn)是在第6個(gè) 月評(píng)價(jià)的息肉完全退化。在實(shí)現(xiàn)息肉完全退化方面，與蘭尼單抗組合的V#-PDT或單獨(dú)的 V?-PDT比蘭尼單抗單一療法更優(yōu)（77. 8%和 71. 4% 比 28. 6%;Kohetal· 2012)。
[0008] 需要注意，在EVEREST研究中，組合療法后觀察到的息肉退化不如單一療法的息 肉退化的加和高（77. 8%比71. 4% +28. 6% )。這說(shuō)明一批患者的子群對(duì)組合療法的響應(yīng) 不同。考慮到PCV和AMD具有相似特征和差異性特征，以及表明對(duì)所述治療響應(yīng)不同的子 群的臨床試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明PCV劃分為應(yīng)該用不同治療方案治療的"AMD型"和"非-AMD型"。
[0009] 本發(fā)明提供"AMD型"PCV和"非-AMD型"PCV的具體治療方案。
[0010] 首先了解所述兩類(lèi)PCV的術(shù)語(yǔ)。"AMD型"PCV的代替術(shù)語(yǔ)可包括：
[0011] 1) "AMD-樣PCV"
[0012] 2) "具有息肉的AMD"
[0013] 3) "具有AMD的PCV"
[0014] 4) "具有脈絡(luò)膜小疣的PCV"
[0015] 5) "年齡相關(guān)性PCV"
[0016] 6)1 型PCV
[0017] 7) 2 型PCV
[0018] 8)X型PCV，其中X是數(shù)字、字母或二者的組合。
[0019] "非-AMD型"PCV的代替術(shù)語(yǔ)可包括：
[0020] 1) "原發(fā)性PCV"
[0021] 2) "年輕患者中的PCV"
[0022] 3) "青年P(guān)CV"
[0023] 4) " 中心性楽;液性視網(wǎng)膜?。╟entralserousretinopathy)-樣PCV"
[0024] 5) "具有PCV的中心性漿液性視網(wǎng)膜病"
[0025] 6) "具有中心性漿液性視網(wǎng)膜病的PCV"
[0026] 7) " 多發(fā)性PCV"
[0027] 8) "年輕患者PCV"
[0028] 9) "青少年P(guān)CV"
[0029] 10) "非典型AMD"
[0030] 11)1 型PCV
[0031] 12) 2 型PCV
[0032] 13)X型PCV，其中X是數(shù)字、字母或二者的組合。
[0033] 在下文中，將使用術(shù)語(yǔ)"AMD型"和"非-AMD型"。
[0034] 當(dāng)通常通過(guò)吲哚氰綠造影術(shù)（ICGA)確定息肉的存在和診斷PCV時(shí)，所述兩型PCV 可以根據(jù)以下區(qū)分：
[0035] 1)AMD_型：需要存在AMD標(biāo)志。這些標(biāo)志包括但不是必須限于：脈絡(luò)膜小疣、 AMD-典型的年齡（> =50歲）和AMD-典型的RPE變化，例如RPE增生、RPE色素變化或RPE 萎縮。
[0036] 2)非-AMD型：不存在AMD標(biāo)志。眼底鏡跡象可顯示與中心性漿液性視網(wǎng)膜病 (CSR)的相似性，例如視力模糊、視網(wǎng)膜下積液或在FA的液體滲漏，其在許多病例中出現(xiàn)典 型的"煙囪"形狀并且治療醫(yī)師可能考慮鑒別診斷。
[0037] 為了實(shí)現(xiàn)患者的最佳結(jié)果，對(duì)于AMD型和非-AMD型PCV的治療不同。
[0038] 1)對(duì)AMD型的治療可如下：
[0039]a.與不具有PCV的nAMD的治療類(lèi)似的玻璃體內(nèi)的抗-VEGF單一療法，而抗-VEGF 療法指目的在于減少眼中游離VEGF的所有批準(zhǔn)的和非批準(zhǔn)的治療。這包括特別是阿柏西 普（aflibercept)、蘭尼單抗、貝伐單抗（bevacizumab)和哌加他尼（pegaptanib)，但不限 于這些化合物。抗-VEGF治療可根據(jù)以下治療程序進(jìn)行：
[0040] i.三次每月一次的玻璃體內(nèi)注射，或各間隔四周的三次玻璃體內(nèi)注射，之后每隔 一個(gè)月或每四周給藥，具有或不具有在以后治療階段延長(zhǎng)治療間隔的選擇
[0041] ii.治療直至視敏度和/或視網(wǎng)膜形態(tài)（例如，如由0CT、熒光素血管造影術(shù)、吲哚 氰血管造影術(shù)、眼底鏡檢查等檢測(cè)）穩(wěn)定，之后中斷治療。視敏度和/或視網(wǎng)膜形態(tài)惡化時(shí) 再開(kāi)始治療。
[0042] iii.任何按需的（必要時(shí)（pro-re-nata)- "PRN"）方案
[0043] iv.任何治療&延長(zhǎng)方案
[0044] v.用于或曾用于nAMD治療的任何其他治療方案
[0045] b.使用一種或多種以下治療的療法。如果使用多于一種的治療，它們可能同時(shí)或 依序使用。
[0046] i.如1)所述的抗-VEGF治療
[0047]ii.單次或重復(fù)施用使用Visudyne?的光動(dòng)力療法:(ν?-Ρ?Τ)
[0048] iii.單次或重復(fù)施用留類(lèi)化合物（所有可用的局部或系統(tǒng)施用途徑），包括緩釋 制劑或儲(chǔ)庫(kù)制劑（depotformulation)(例如，Ozurdex、醋酸去炎松、地塞米松、Iluvien 等）
[0049] iv.放射療法
[0050] V.熱激光療法，包括閾下治療
[0051] vi.外科療法
[0052] vii.藥物性玻璃體解離術(shù)（例如，使用Jetria或其他批準(zhǔn)的或非批準(zhǔn)的藥物）
[0053] viii.系統(tǒng)或局部施用酪氨酸激酶抑制劑
[0054] ix.系統(tǒng)或局部施用VEGF受體抑制劑
[0055] 2)對(duì)非-AMD型的治療可如下：
[0056] a.使用一種或多種以下治療的療法。如果使用多于一種的治療，它們可能同時(shí)或 依序使用。
[0057] i.抗-VEGF治療（包括但不限于使用阿柏西普、蘭尼單抗、哌加他尼鈉和貝伐單抗 的治療；如1)a.所記載的治療程序）
[0058]ii.單次或重復(fù)施用使用Vi禪dyne#的光動(dòng)力療法（Y#-PDT》
[0059] iii.單次或重復(fù)施用留類(lèi)化合物（所有可用的局部或系統(tǒng)施用途徑），包括緩釋 制劑或儲(chǔ)庫(kù)制劑（例如，Ozurdex、醋酸去炎松、地塞米松、Iluvien等）
[0060] iv.放射療法
[0061] v.熱激光療法，包括閾下治療
[0062] vi.外科療法
[0063] vii.藥物性玻璃體解離術(shù)（例如，使用Jetria或其他批準(zhǔn)的或非批準(zhǔn)的藥物）
[0064] viii.系統(tǒng)或局部施用酪氨酸激酶抑制劑
[0065] ix.系統(tǒng)或局部施用VEGF受體抑制劑
[0066] 3)用于兩類(lèi)PCV的組合療法的治療程序：
[0067] 如果使用組合療法，可以使用以下治療程序
[0068]a.用抗-VEGF療法開(kāi)始治療。先進(jìn)行單次注射，或各間隔1、2、3個(gè)月或更多個(gè)月 或各間隔4、8、12周或更多周進(jìn)行兩次、三次、四次、五次、六次或更多次注射。最后一次注 射后1、2、3個(gè)月或更多個(gè)月或4、8、12周或更多周，確定患者是否良好響應(yīng)。如果響應(yīng)不好， 加入或轉(zhuǎn)換到2)a.的列表中的另一種療法
[0069]b.用如l)a.所述的抗-VEGF連續(xù)或按需治療。如果對(duì)治療響應(yīng)不滿意，從2)a.提 供的列表中加入一種或多種另外的療法
[0070]c.用如l)a.所述的抗-VEGF連續(xù)或按需治療。如果對(duì)治療響應(yīng)不滿意，從2)a.提 供的列表中加入一種或多種另外的療法。加入一種或多種療法后，改變抗-VEGF的治療程 序，例如，通過(guò)延長(zhǎng)治療間隔、從固定劑量轉(zhuǎn)換為按需劑量、暫時(shí)或永久停止使用抗-VEGF 的治療
[0071]d.用如l)a.所述的抗-VEGF療法，或用如l)a.所述的抗-VEGF連續(xù)或按需治療開(kāi) 始治療。如果對(duì)治療響應(yīng)不滿意，使用抗-VEGF療法和用Visudyne_、^]PDT(v?_PDT) 的組合繼續(xù)治療，所述治療每間隔1、2、3個(gè)月或更多個(gè)月或每間隔4、8、12周或更多周進(jìn)行 1、2、3、4、5、6或更多次。對(duì)于抗-VEGF療法和ylpjJT的組合，在向患者給予抗-VEGF療 法的藥物組合物后的當(dāng)天隨后進(jìn)行V?-PI)T,或在給予所述抗-VEGF療法
[0072] 后1-7天或2-3天進(jìn)行V?-PDT。.
[0073] 雖然本發(fā)明包括所有上述療法選擇，但優(yōu)選使用組合療法治療所述非-AMD型 PCV，所述組合療法包括如例如3)d所述的單次或重復(fù)施用v?-PDT或包括熱激光療法 (其包括閾下治療），同時(shí)預(yù)見(jiàn)了對(duì)AMD型PCV的單一療法--反映對(duì)于nAMD的治療。
[0074] 本發(fā)明還涉及用于上述治療方案的藥物組合物或藥物。
[0075] 實(shí)施例1 :
[0076] 本研究的目的是在隨機(jī)、雙盲、多中心臨床實(shí)驗(yàn)中比較阿柏西普單一療法與阿柏 西普加PDT組合療法對(duì)患PCV的患者的治療。此外，回顧性地比較阿柏西普單一療法和阿 柏西普加PDT組合療法對(duì)患AMD型PCV和患非-AMD型PCV的患者的功效。
[0077] 患者入組標(biāo)準(zhǔn)
[0078] 包括通過(guò)吲哚氰綠造影術(shù)（ICGA)確定的患活躍性PCV的男性或女性。如通過(guò)ICGA 評(píng)價(jià)，在所研究的眼中，損傷的最大線性維度〈5400_(大約9個(gè)黃斑光凝集研究盤(pán)面積）。 此外，所研究的眼的ETDRS最佳矯正視力（BCVA)評(píng)估得到73至24個(gè)字母。
[0079] 研究設(shè)計(jì):
[0080] 所述研究持續(xù)時(shí)間為96周。
[0081]0-8周：患者每月接受2mg阿柏西普的起始玻璃體內(nèi)劑量。
[0082] 12周：將患者隨機(jī)分為兩組：
[0083] 組1 :阿柏西普+偽PDT
[0084] 組2 :阿柏西普+V?-PDT
[0085] 基于存在或缺乏如"補(bǔ)救療法標(biāo)準(zhǔn)（Rescuetherapycriteria) "具體說(shuō)明的補(bǔ)救 療法資格和種族（日本人或非日本人）進(jìn)行隨機(jī)分配。
[0086] 16-52周：所有患者或者繼續(xù)接受每?jī)蓚€(gè)月一次的阿柏西普，或者如果他們滿足 "補(bǔ)救療法標(biāo)準(zhǔn)"，則接受補(bǔ)救療法（每月一次阿柏西普+偽tot(組1)或每月一次阿柏西 普+fD-PI>T(組 2))。
[0087] 53-96周：以治療&延長(zhǎng)方案治療兩組患者。如果患者滿足"補(bǔ)救療法標(biāo)準(zhǔn)"，則用 阿柏西普+偽PDT(組1)或阿柏西普+V?-PDT(組2)治療。
[0088] 0、12、52、96 周：進(jìn)行BCVA、0CT、眼底照相和ICGA。
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