一種復(fù)方α-酮酸片組合物及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種復(fù)方α-酮酸片組合物及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 復(fù)方α-酮酸片是1996年由德國費(fèi)森尤斯卡比公司首次在德國上市，商品名開 同，該藥物在治療慢性腎臟病上有顯著療效，臨床上用于慢性腎衰患者的營養(yǎng)，預(yù)防和治療 因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的損害。該藥物是含有五種鈣鹽（α_酮纈 氨酸鈣、α-酮異亮氨酸鈣、α-酮亮氨酸鈣、α-羥蛋氨酸鈣以及α-酮苯丙氨酸鈣）和5 種人體必需氨基酸（L-賴氨酸醋酸鹽、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-組氨酸、L-酪氨酸）的復(fù) 方制劑。
[0003] 該制劑主藥成分復(fù)雜在制備過程中存在很多難題，例如：穩(wěn)定性問題、溶出度問 題、酮酸鈣組分粘性大易成團(tuán)，易粘沖、與原研藥體外藥學(xué)難一致（主要指多條溶出曲線一 致）等，尤其是與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）很難達(dá)到。2012年1 月20日，國務(wù)院下發(fā)了 "關(guān)于印發(fā)國家藥品安全'十二五'規(guī)劃的通知（國發(fā)〔2012〕5號， 以下簡稱《通知》）"，其中提到將在未來十年對已上市國產(chǎn)化學(xué)仿制藥進(jìn)行與原研藥的一致 性評價(jià)?，F(xiàn)階段，仿制藥的品質(zhì)評價(jià)通常有三方面，即體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線 一致）、體內(nèi)生物利用度一致[即生物等效性（BE)試驗(yàn)成功]、臨床療效一致（獲得醫(yī)生、 患者的廣泛認(rèn)可）。三者關(guān)系相互補(bǔ)充、相輔相成。當(dāng)仿制藥體外多條溶出曲線均與原研藥 一致，則兩者體內(nèi)生物利用度一致的概率將高達(dá)90%。如研制的仿制藥體外多條溶出曲線 與原研藥均相差甚遠(yuǎn)，則兩者體內(nèi)生物利用度不一致的概率也將高達(dá)90%，BE試驗(yàn)的失敗 率極高。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局2013年12月31日發(fā)布的《普通口服固體制劑溶出 曲線測定與比較指導(dǎo)原則（草案）》提出采用相似因子（f2)法比較溶出曲線相似性時(shí)，除 另有規(guī)定外，兩條溶出曲線相似因子（f2)數(shù)值不小于50,可認(rèn)為具有相似性。f2值越大， 說明二者越接近。
[0005]f2計(jì)算公式
[0006]Rt為t時(shí)間參比制劑平均溶出量；
[0007] Tt為t時(shí)間仿制制劑平均溶出量；
[0008]η為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)救·
[0009] 復(fù)方α-酮酸片中含有五種鈣鹽，仿制藥中五種鈣鹽在四種不同介質(zhì)中（1000ml 水、pHl. 0鹽酸、pH4. 0醋酸緩沖溶液、pH6. 8磷酸鹽沖溶液）的溶出行為應(yīng)該與市售原研開 同?保持一致。目前關(guān)于復(fù)方α-酮酸片組合物及其制備工藝的文獻(xiàn)報(bào)道很多，但是這些 方法都未達(dá)到與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）。
[0010] 專利201310435761. 5報(bào)道了一種不含滑石粉的復(fù)方α-酮酸片并采用干法制粒。 此方法在干法制粒的過程中兩次加入硬脂酸鎂，有些繁瑣，而且只考察了在0.lmol/L鹽酸 中市售開同?和自制片劑的五種鈣鹽的溶出行為，未對比其他三種條件下，自制品與市售 開同?中五種酮酸鈣鹽的溶出曲線。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)利用該方法制備的復(fù)方α-酮酸片未達(dá)到 與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致），例如按照本專利公開的技術(shù)方案制 備的復(fù)方α-酮酸片與市售片在ρΗ4. 0醋酸緩沖液中，羥蛋氨酸鈣的兩條溶出曲線中的f2 相似因子小于50。
[0011] 專利201310439809.X報(bào)道了一種不含滑石粉的復(fù)方α-酮酸片及其制備工藝，在 不添加滑石粉的前提下按照主藥的酸堿性成分和質(zhì)量均衡配比分開濕法制粒，即將偏堿性 組成部分、偏酸和近中性組成部分分開分別濕法制粒，然后再總混，壓片，包衣。處方中采用 崩解劑內(nèi)外加法，并優(yōu)化了聚乙二醇的含量。但是，該方法采用酸堿原料分開制粒，過程繁 瑣。而且，只考察了在O.lmol/L鹽酸中市售開同?和自制片劑的五種鈣鹽的溶出行為。經(jīng) 研究發(fā)現(xiàn)利用該方法制備的復(fù)方α-酮酸片未達(dá)到與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指多條溶 出曲線一致），例如按照本專利公開的技術(shù)方案制備的復(fù)方α-酮酸片與市售片在ρΗ4. 0醋 酸緩沖液中，羥蛋氨酸鈣的兩條溶出曲線中的f2相似因子小于50。
[0012] 專利201210488447. 9報(bào)道了一種復(fù)方α-酮酸片，采用濕法制粒。主藥分別粉 碎過100目篩；取淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂分別過80目篩；主藥和淀粉混合均勻，并用6% PVPk30異丙醇溶液制軟材，20目篩制粒，40°C烘干；整粒，并加入上述硬脂酸鎂、滑石粉及 交聯(lián)聚維酮，混合均勻；中間體檢測，確定片重，壓片；包衣，即得。該專利只考察了總鈣的 溶出，并與原研開同《進(jìn)行比較，未對比自制品與市售開同五種酮酸鈣鹽的四條溶出曲 線。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)利用該方法制備的復(fù)方α-酮酸片未達(dá)到與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指 多條溶出曲線一致），例如按照本專利公開的技術(shù)方案制備的復(fù)方α-酮酸片與市售片在 pHl. 0鹽酸中，羥蛋氨酸鈣的兩條溶出曲線中的f2相似因子小于50。另外，采用異丙醇制 粒，氣味較大，而且使用的PVP量較少，淀粉用量較大，粘合性差。
[0013] 專利201110437147. 3為解決復(fù)方α-酮酸片藥物溶出度偏低，藥物的穩(wěn)定性不 好的難題，提出了一種復(fù)方α-酮酸片組合物及新制備工藝，制備方法之1是將偏堿性藥 物與偏酸性藥物分別混合制粒，然后再總混，壓片，包衣，結(jié)果是提高了復(fù)方α-酮酸片的 溶出度，亦提高了藥物的穩(wěn)定性；制備方法之2是將消旋酮異亮氨酸鈣、酮亮氨酸鈣在避光 條件下制粒，將其他偏堿性藥物與偏酸性藥物分別制粒，然后再總混，壓片，包衣，制備方法 極為繁瑣。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)利用該方法制備的復(fù)方α-酮酸片未達(dá)到與原研藥體外藥學(xué)一致 (主要指多條溶出曲線一致），例如按照本專利公開的技術(shù)方案制備的復(fù)方α-酮酸片與 市售片在PHI. 0鹽酸中，酮亮氨酸鈣的兩條溶出曲線中的f2相似因子小于50。另外專利 201310439809.X中提到該方法制備的復(fù)方α-酮酸片崩解不理想。
[0014] 專利201110272455. 5公開了一種復(fù)方α-酮酸藥物組合物及其制備方法，先分別 制備酮酸鈣部分和氨基酸部分，然后再加助流劑、潤滑劑和崩解劑混合制備得到，制備工藝 繁瑣。利用該方法制備的復(fù)方α-酮酸片未達(dá)到與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出 曲線一致），例如按照本專利公開的技術(shù)方案制備的復(fù)方α-酮酸片與市售片在ρΗ4. 0醋酸 緩沖液中，酮亮氨酸鈣的兩條溶出曲線中的相似因子小于50。
[0015] 專利201010105058. 4通過改進(jìn)輔料，改善了復(fù)方α-酮酸片的崩解時(shí)限和穩(wěn)定 性，并克服了原有片劑的不良?xì)馕叮?jīng)研究發(fā)現(xiàn)利用該方法制備的復(fù)方α-酮酸片未達(dá)到 與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致），例如按照本專利公開的技術(shù)方案制 備的復(fù)方α-酮酸片與市售片在ρΗ4. 0醋酸緩沖液中，酮亮氨酸鈣的兩條溶出曲線中的f2 相似因子小于50。
[0016] 專利申請CN201010193155. 3也提供了一種穩(wěn)定的復(fù)方α-酮酸制劑及其制備方 法，采用酮酸鈣鹽和氨基酸組份分別制粒的方法，制備方法繁瑣。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)利用該方法制 備的復(fù)方α-酮酸片未達(dá)到與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致），例如按照 本專利公開的技術(shù)方案制備的復(fù)方α-酮酸片與市售片在pHl. 0鹽酸中酮纈氨酸鈣的兩條 溶出曲線中的f2相似因子小于50。另外專利201310439809.X中提到該方法在實(shí)際壓片過 程中，壓力較大時(shí)候粘沖嚴(yán)重。
[0017] 專利申請CN200910056478. 5也提供了一種穩(wěn)定的復(fù)方α-酮酸制劑及其制備方 法，根據(jù)處方對需要進(jìn)行包衣的酮酸鈣鹽或氨基酸組分分別進(jìn)行包衣，對酮酸鈣鹽或氨基 酸分別制粒，進(jìn)一步制成復(fù)方α-酮酸片顆粒劑、片劑或膠囊劑。該申請制備方法繁瑣，未 對比自制品與市售開同?中五種酮酸鈣鹽的四條溶出曲線。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)利用該方法制備的 復(fù)方α-酮酸片未達(dá)到與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致），例如按照本專 利公開的技術(shù)方案制備的復(fù)方α-酮酸片與市售片在pHl. 0鹽酸中酮纈氨酸鈣的兩條溶出 曲線中的f2相似因子小于50。
[0018] 中國專利申請200810224131. 2也提供了一種復(fù)方α-酮酸分散片及其制備方法， 采用微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉等作為外加輔料，崩解速度較快；使用時(shí)將分散片溶解于水 中飲用，依舊有難以避免的臭味，且處方中無抗粘性成分，無法克服酮酸鈣粘性大的問題。 另外專利201310439809.X中提到該方法制備的復(fù)方α-酮酸片在存放中不穩(wěn)定。利用該方 法制備的復(fù)方α-酮酸分散片未達(dá)到與原研藥體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）， 例如按照本專利公開的技術(shù)方案制備的復(fù)方α-酮酸分散片與市售片在ρΗ4. 0醋酸緩沖液 中，酮異亮氨酸鈣的兩條溶出曲線中的f2