專利名稱：α-酮亮氨酸鈣的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體，具體涉及a-酮亮氨酸釣的制備方法。a-酮 亮氨酸是人體必需氨基酸一一亮氨酸生物合成的前體，是復方a-酮酸片中的重 要原料。在功能性飲料中，a-酮亮氨酸及其鹽也是其重要成分。
背景技術：
cx-酮亮氨酸4丐是復方a-酮酸制劑中的重要原料。a-酮酸作為人體的正常 代謝物種類之一，還可以直接用于某些尿毒癥的治療，目前，復方a-酮酸制劑 聯合低蛋白飲食治療在減輕尿毒癥患者的癥狀，減慢腎功能惡化方面已經發(fā)揮 了良好的作用。復方a-酮酸片由德國費森尤斯卡比公司開發(fā)上市。復方a-酮 酸片能改善患者腎功能、血脂紊亂和營養(yǎng)狀況，并為早期診斷慢性腎功能不全 提供臨床理論依據。
根據文獻報道，a-酮亮氨酸鉤的合成主要有以下三種方法路線l以異丁 醛和海因(乙內酰脲)為原料，在有機堿作用下，反應生成5-亞異丁基海因， 然后在堿性條件下，水解、酸化生成ot-酮亮氨酸，再與氯化鈣生成鈣鹽，得到 a-酮亮氨酸釣；路線2以4_甲基-2-戊酮為原料，經氧化和成鹽反應生成a-酮亮氨酸鉤；路線3以3-曱基丁酸為原料，與氰代磷酸二乙酯反應，再經水解、 氧化和成鹽反應得到a-酮亮氡酸鈣.比較這三種方法發(fā)現合成路線1設備利 用率低，需兩步反應，占用設備多，費工時，收率低，比一鍋法收率低10個百 分點。合成路線2和3,原料不易得到，操作復雜，反應條件苛刻，成本高， 對環(huán)境污染也大，不適合工業(yè)化生產。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是提供一種新的cx-酮亮氨酸鈣的制備方法，以克服現有技術存在的不足。
為實現本發(fā)明目的，這種a-酮亮氨酸鈣的制備方法其特征在于它包括以下 步驟
a. 將100~ 150重量4分的海因、15 ~ 30重量4分的石威與500 900重量j分的 水混合后，攪*伴加熱至50~ 9(TC,然后在0. 5小時內滴加100~ 150重量^f分的 異丁醛，回流反應5-9小時后冷卻到10 30。C時析出白色固體亞異丁基海因；
b. 10 3(TC溫度下向上述反應液滴加880 1160重量份的40%的強堿水溶 液，攪拌加熱至99 ~ 10rC時回流反應，反應4 ~ 5小時后冷卻至室溫，調節(jié)pH 《2時用溶劑萃取，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到紫紅色液體a-酮亮氨酸粗品；
c. 將650 ~ 1200重量份的3 ~ 8%的氯化鈣醇溶液和30 ~ 80重量份的有機 堿混合后，在O. 5小時內向其中滴加b步驟得到的oc-酮亮氨酸粗品，然后保持 室溫反應1 ~ 3小時后過濾制得oc-酮亮氨酸4丐。
所述a步驟中的堿采用碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸氬鉀、三乙胺或乙醇胺。
所述強堿水溶液為氬氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液或兩者混合。
所述b步驟中采用的溶劑為醚類或酯類溶劑，最好采用乙醚、異丙醚、曱
基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
所述c步驟中氯化4丐的醇溶液采用氯化鈣的乙醇溶液、氯化鈣的甲醇溶液
或氯化鈣的異丙醇溶液。
所述c步驟中的有機石威采用二乙醇胺、三乙胺、乙醇胺或吡，定。
本發(fā)明反應機理是海因在中等堿性的堿催化下與異丁醛縮合反應生成亞異 丁基海因，再在強堿作用下水解反應生成a-酮亮氨酸，成鹽得a-酮亮氨酸鉤。
其化學反應方程式為本發(fā)明取得的技術進步本發(fā)明是在現有技術路線1的基礎上所做的改進, 即縮合反應結束后不分離亞異丁基海因直接水解，大大提高了設備利用率，與 路線1比較，由于采用了一鍋法，可提高設備利用率30%,且反應條件溫和， 操作更筒便，用水做溶劑，成本低，廢水少，對環(huán)境污染小，是一條理想的工 業(yè)化路線。與現有合成路線2和3比較，本發(fā)明合成工藝原料易得，操作方便。 本發(fā)明合成工藝路線生產的產品質量穩(wěn)定，反應收率較高，比路線1的收率高 出10%左右，本發(fā)明反應工藝對設備無特殊要求，是適合工業(yè)化生產的工藝路 線。
具體實施例方式
以下通過實例對本發(fā)明作進一步說明。 實施例1:
a. 將100kg的海因、15kg的三乙胺和560kg的水混合后，攪拌加熱至80°C， 然后在0. 5小時內滴加110kg的異丁醛，然后回流反應7小時后用冰水浴冷卻 到10 3(TC,攪拌，析出白色固體亞異丁基海因；
b. 25。C下向上述反應液滴加960kg重量百分比濃度為40%的氫氧化鈉(或 氫氧化鉀)水溶液，攪拌加熱至99 10rC回流反應5小時，然后用水水冷卻至室溫，用重量百分比濃度為30 50y。的鹽酸或碌u酸調節(jié)pH《2時用500kg甲 基叔丁基醚溶劑萃取三次，合并有機相，減壓蒸餾除去溶劑，得到紫紅色液體 ot-酮亮氨S臾粗品。
c.把850kg重量百分比濃度為8%的氯化鈣的乙醇溶液和50kg的三乙胺混 合后，在O. 5小時內向其中滴加b步驟得到的a-酮亮氨酸粗品，此時有固體析 出，然后保持室溫反應2. 0小時后過濾，洗滌，干燥，制得ct-酮亮氨酸鈣。
實施例2:本實施例與實施例1不同之處是以25kg乙醇胺代替15kg三乙 胺；用600kg乙醚代替曱基叔丁基醚溶劑；把氯化鈣的曱醇溶液(質量百分比 濃度為5%)和40kg的二乙醇胺混合。
實施例3:本實施例與實施例1不同之處是以12kg碳酸鈉代替15kg三乙 胺；用650kg異丙醚代替曱基叔丁基醚溶劑；把重量百分比濃度為4%的氯化 鈣的異丙醇溶液和35kg的乙醇胺混合。
實施例4:本實施例與實施例1不同之處是以20kg醋酸鈉代替15kg三乙 胺；用600kg乙酸乙酯代替曱基叔丁基醚溶劑；把重量百分比濃度為8%的氯 化鈣的乙醇溶液和40kg的吡-定混合。
實施例5:本實施例與實施例1不同之處是以20kg醋酸鈉代替l化g三乙 胺；用700kg乙酸丁酯代替曱基叔丁基醚溶劑；把重量百分比濃度為8°/。的氯 化4丐的乙醇溶液和35kg的吡咬混合。
權利要求
1.一種α-酮亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于包括以下步驟a.將100～150重量份的海因、15～30重量份的堿與500～900重量份的水混合后，攪拌加熱至50～90℃，然后在0.5小時內滴加100～150重量份的異丁醛，回流反應5～9小時后冷卻到10～15℃；b.10～30℃溫度下向上述回流反應后的反應液滴加880～1160重量份的40％的強堿水溶液，攪拌加熱至99～101℃時回流反應，反應4～5小時后冷卻至室溫，調節(jié)pH≤2時用溶劑萃取，然后減壓蒸餾除去溶劑，得到紫紅色液體α-酮亮氨酸粗品；c.將650～1200重量份的3～8％的氯化鈣醇溶液和30～80重量份的有機堿混合后，在0.5小時內向其中滴加b步驟得到的α-酮亮氨酸粗品，然后保持室溫反應1～3小時后過濾制得α-酮亮氨酸鈣。
2. 根據權利要求1所述的a-酮亮氨酸4丐的制備方法，其特征在于所述a步 驟中的堿采用碳酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鉀、三乙胺或乙醇胺。
3. 根據權利要求1所述的a-酮亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述b 步驟中釆用的溶劑為醚類或酯類溶劑。
4. 根據權利要求1所述的a-酮亮氨酸釣的制備方法，其特征在于所述c 步驟中氯化鈣的醇溶液采用氯化鈣的乙醇溶液、氯化鈣的曱醇溶液或氯化鈣的 異丙醇溶液。
5. 根據權利要求1所述的a-酮亮氨酸鈣的制備方法，其特征在于所述c 步驟中的有機堿釆用二乙醇胺、三乙胺、乙醇胺或吡咬。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種α-酮亮氨酸鈣的制備方法，它包括以下步驟將海因、堿與水混合后加熱，然后滴加異丁醛，回流反應后冷卻，滴加強堿液，回流反應后冷卻，萃取、濃縮得到液體α-酮亮氨酸粗品，向氯化鈣的醇溶液中滴加α-酮亮氨酸粗品，反應過濾后制得α-酮亮氨酸鈣。反應機理是海因在堿催化下與異丁醛縮合反應生成亞異丁基海因，再在強堿作用下水解生成α-酮亮氨酸，成鹽得α-酮亮氨酸鈣。本發(fā)明采用縮合反應后不分離亞異丁基海因直接水解，可提高設備利用率30％，反應條件溫和，操作更簡便，用水做溶劑，成本低，廢水少，對環(huán)境污染小，原料易得，產品質量穩(wěn)定，反應收率比現有技術收率高出10％左右，本發(fā)明工藝對設備無特殊要求，適合工業(yè)化生產。
文檔編號C07C51/41GK101607888SQ200910074958
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月23日 優(yōu)先權日2009年7月23日
發(fā)明者劉亮亮, 劉秀杰, 輯 張, 李培鴻, 祁振海, 鐘建西, 黃瑞明 申請人:河北九派制藥有限公司