注射用地塞米松磷酸鈉的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體地，涉及注射用地塞米松磷酸鈉的制備方法。
【背景技術】
[0002]地塞米松磷酸鈉，化學名為16 α -甲基-11 β，17 α，21三羥基-9 α -氟孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮-21-磷酸酯二鈉鹽，是一種腎上腺皮質激素類藥，具有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用。作用機理為:(1)抗炎作用:能減輕和防止組織對炎癥的反應，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。能夠抑制炎癥細胞，包括巨噬細胞和白細胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶體的釋放以及炎癥化學中介物的合成和釋放。(2)免疫抑制作用:包括防止或抑制細胞介導的免疫反應，延遲性的過敏反應，減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞的數(shù)目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而降低T淋巴細胞向淋巴細胞轉化，并減輕原發(fā)免疫反應的擴展。還可降低免疫復核物通過基底膜，并能減少補體成分及免疫球蛋白的濃度。
[0003]地塞米松磷酸鈉主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病，多用于結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒。惡性淋巴瘤的綜合治療。在肌注后I小時即可達血藥峰濃度，且其血漿蛋白結合率較其它皮質激素類藥物低，故臨床常用其注射液抑制劑。
[0004]現(xiàn)有的地塞米松磷酸鈉注射液的制備方法成本較高，制成的地塞米松磷酸鈉注射液的有效成分含量不穩(wěn)定。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術問題是提供注射用地塞米松磷酸鈉的制備方法，以克服現(xiàn)有制備方法導致的成本較高、制成的地塞米松磷酸鈉注射液的有效成分含量不穩(wěn)定的問題。
[0006]本發(fā)明解決上述問題所采用的技術方案是:注射用地塞米松磷酸鈉的制備方法，包括以下步驟:
1)、地塞米松磷酸鈉的合成:以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起始原料，依次經過開環(huán)反應、重結晶、堿催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成鹽反應得到地塞米松磷酸鈉溶液，地塞米松磷酸鈉溶液再次重結晶得到地塞米松磷酸鈉結晶體；
所述開環(huán)反應:以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起始原料，加入HF、DMF,反應溫度為-10°C?(TC，反應時間3h進行開環(huán)反應得到醋酸地塞米松溶液；
所述重結晶:向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇進行重結晶得到醋酸地塞米松；
所述堿催化水解:將得到的醋酸地塞米松加入到Na2COjP甲醇中，反應溫度20°C?30°C，反應時間1min后得到地塞米松；
所述焦磷酰氯酯化:將得到的地塞米松與焦磷酰氯、THF反應得到地塞米松磷酸酯； 所述中和成鹽反應:將得到的地塞米松磷酸酯與NaOH、甲醇反應，反應溫度20°C?30 °C，反應時間Ih得到地塞米松磷酸鈉；
2)、將步驟I)得到的地塞米松磷酸鈉結晶體干燥后球磨成粉末；
3)、將地塞米松磷酸鈉與賦形劑、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉均勻混合形成組合物，地塞米松磷酸鈉、賦形劑、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉的重量比為I:0?100:0.01?59:0?0.5 ;
4)、將步驟3)混合的組合物溶解于處方用注射用水，再加入處方量乙醇，加入活性炭，50°C?60°C保溫30min，過0.22 μ m過濾膜除去活性炭，得到地塞米松磷酸鈉注射液。
[0007]本發(fā)明所使用的試劑均為現(xiàn)有試劑，其中HF為氫氟酸，DMF為二甲基甲酰胺，本發(fā)明制備地塞米松磷酸鈉的步驟簡單，原料易得，反應條件溫和，適合于工業(yè)化生產，且成本低廉；本發(fā)明通過在地塞米松磷酸鈉注射液中加入磷酸鹽緩沖溶液，能夠有效避免地塞米松磷酸鈉注射液的有效成分藥效降低的問題。
[0008]進一步地，步驟I)中醋酸地塞米松環(huán)氧物、HF、DMF的摩爾比為I?2:92?95:44 ?50。
[0009]進一步地，步驟3)中醋酸地塞米松、Na2CO3、甲醇的摩爾比為I?2:4?8:214?220。
[0010]進一步地，步驟4)中地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩爾比為I?3:5?8:19?25。
[0011]進一步地，步驟5)中地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩爾比為I?2:2?5:169?175。
[0012]進一步地，所述賦形劑葡萄糖、乳糖、山梨醇、木糖醇中的一種或多種。
[0013]綜上，本發(fā)明的有益效果是:
1、本發(fā)明制備地塞米松磷酸鈉的步驟簡單，原料易得，反應條件溫和，適合于工業(yè)化生產，且成本低廉。
[0014]2、本發(fā)明通過在地塞米松磷酸鈉注射液的有效成分性質穩(wěn)定。
【具體實施方式】
[0015]下面結合實施例，對發(fā)明作進一步地的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0016]實施例1:
注射用地塞米松磷酸鈉的制備方法，包括以下步驟:
1)、地塞米松磷酸鈉的合成:以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起始原料，依次經過開環(huán)反應、重結晶、堿催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成鹽反應得到地塞米松磷酸鈉溶液，地塞米松磷酸鈉溶液再次重結晶得到地塞米松磷酸鈉結晶體；
開環(huán)反應:以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起始原料，加入HF、DMF,反應溫度為-10°c，反應時間3h進行開環(huán)反應得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松環(huán)氧物、HF、DMF的摩爾比為1:92:44 ；
所述重結晶:向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇進行重結晶得到醋酸地塞米松；
所述堿催化水解:將得到的醋酸地塞米松加入到Na2COJP甲醇中，反應溫度20 V，反應時間1min后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na2CO3、甲醇的摩爾比為1:4:214 ;
所述焦磷酰氯酯化:將得到的地塞米松與焦磷酰氯、THF反應得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩爾比為1:5:19 ;所述中和成鹽反應:將得到的地塞米松磷酸酯與NaOH、甲醇反應，反應溫度20°C，反應時間Ih得到地塞米松磷酸鈉，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩爾比為1:2:169 ；
2)、將步驟I)得到的地塞米松磷酸鈉結晶體干燥后球磨成粉末；
3)、將地塞米松磷酸鈉與葡萄糖、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉均勻混合形成組合物，地塞米松磷酸鈉、磷酸氫二鈉的重量比為1::0.01 ；
4)、將步驟3)混合的組合物溶解于處方用注射用水，再加入處方量乙醇，加入活性炭，60 °C 保溫 30m
實施例2:
注射用地塞米松磷酸鈉的制備方法，包括以下步驟:
1)、地塞米松磷酸鈉的合成:以醋酸地塞米松環(huán)氧物為起始原料，依次經過開環(huán)反應、重結晶、堿催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成鹽反應得到地塞米松磷酸鈉溶液，地塞米