一種阿卡波糖口服溶液的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥領域，具體涉及一種治療糖尿病的阿卡波糖口服溶液及其制備。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種常見的內分泌代謝病，以血糖升高為主要特征同時伴有糖、脂肪、蛋 白質、水、鹽代謝紊亂的全身性疾病。糖尿病的慢性并發(fā)癥是由于血糖長期控制不好，日積 月累而引起的一種改變，包括大血管、微血管和神經(jīng)病變。糖尿病的主要危害來自并發(fā)癥， 目前糖尿病尚無有效的根治辦法，糖尿病患者需要控制體內血糖值，以避免并發(fā)癥產(chǎn)生。
[0003] 阿卡波糖是世界上第一個α-葡萄糖苷酶抑制劑，1990年拜耳公司研發(fā)成功， 1994年，阿卡波糖在歐美國家上市。1995年，阿卡波糖即進入中國市場。其主要成分為 0-4, 6-雙脫氧-4 [ [ (IS, 4R，5S，6S) 4, 5, 6-三羥基-3-(羥基甲基）-2-環(huán)己烯-1-基]氨 基]-(-D-吡喃葡糖基（1，4)-0-(-D-吡喃葡糖基（1，4)-D-吡喃葡糖。阿卡波糖是一類全新 作用機制的治療藥物，也是第一個主要對餐后高血糖起治療作用的口服藥物，屬于α -糖 苷酶抑制劑類藥物，是一種復合低聚四碳糖，可競爭性抑制小腸腸道刷狀緣壁細胞α -糖 苷酶，延緩雙糖和多糖的水解吸收，從而有效降低餐后血糖。阿卡波糖不但能夠顯著降低餐 后血糖、空腹血糖和糖化血紅蛋白（HbAlc);而且不增加體重或輕度減低體重，與磺脲類藥 物或胰島素合用時，可減輕增加體重的影響。此外，國內外均有研究表明其對血壓、血脂等 指標也具有一定改善作用。阿卡波糖，臨床上主藥用于配合飲食控制治療2型糖尿病。
[0004] 目前市場上阿卡波糖口服制劑主要為片劑、膠囊劑。由于這些常規(guī)制劑制備工藝 技術所具有的特點，使得這類口服制劑存在崩解時間長，起效慢，生物利用度較低等缺點， 從而影響藥效的充分發(fā)揮。本發(fā)明的阿卡波糖口服溶液生物利用度高，質量穩(wěn)定，快速顯 效，攜帶和服用方便。同時，阿卡波糖口服溶液可制成l〇mg/ml、12. 5mg/ml小規(guī)格的制劑， 可很方便的根據(jù)患者年齡和病情調整服用劑量，且分劑量準確。本發(fā)明制劑工藝簡單，使用 輔料種類少，生產(chǎn)過程短，成本低。

【發(fā)明內容】

[0005] 研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖原料藥口感微甜，不添加糖類矯味劑，仍能制得良好的口感口 服溶液。且減少輔料的種類，增加制劑的穩(wěn)定性。
[0006] 在阿卡波糖的溶液中加入適量有機酸，能有效改善口感，增加服用者的可接受性， 但并不是所有的有機酸均適合溶液劑的矯味，有機酸應具有一定的酸性、溶解性，同時能有 效地保證溶液pH值。研究發(fā)現(xiàn)，有機酸可選用枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸中的 一種或多種。研究表明，隨著有機酸的加入，溶液PH下降，酸味逐漸增加，當溶液pH值降到 4. 5時應能感覺到酸味，當溶液降至4時，達到令人接受的愉快的酸度，當溶液pH值2時，酸 味強烈，達到接受極限。各有機酸酸性強度（1%水溶液，w/V)為：富馬酸〉枸櫞酸〉蘋果酸〉 酒石酸〉馬來酸。馬來酸雖易溶于水，但酸性不強，要達到溶液pH值4,加入量為20% (w/ v)，使用量過大，不做首選。富馬酸雖酸性強，但在分析檢測中，出峰時間過長，給分析檢測 帶來不便，不做首選。枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸水溶性良好，酸度適中，對分析檢測無不良影 響，因此作為優(yōu)先，蘋果酸和酒石酸略帶異味，而枸櫞酸無不良異味，特別優(yōu)選枸櫞酸為酸 味pH調節(jié)劑。
[0007] 研究表明，有機酸和原料藥本身的甜味共同使用，效果更佳，可以達到酸甜適中， 口感極佳的程度。有機酸不僅增加酸度、改善口感，同時也作為香料、香味增強劑使用。研 究表明，當溶液pH值達2時，雖然有明顯酸性，不易接受，但在原料藥本身甜味存在下時，可 明顯改善酸性的可接受性。故溶液的pH值為2-4。
[0008] 防腐劑選自苯甲酸及其鈉鹽、山梨酸及其鉀鹽、苯甲醇、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯 丙酯中的一種或幾種的混合物。阿卡波糖口服溶液的PH值為2-4,其溶液為酸性環(huán)境，羥苯 甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯在酸性環(huán)境中防腐效果明顯，且羥苯甲酸酯類隨著的抑菌作用隨 烷基碳數(shù)增加而增加，但溶解度則減小，故優(yōu)選羥苯乙酯為防腐劑。防腐劑的加入明顯減少 溶液染菌的機率。研究表明，在所規(guī)定的防腐劑濃度范圍內，加防腐劑的溶液保存時間可達 2. 5年，而不加抑菌劑的溶液，只能保存6個月。
[0009] 研究表明，阿卡波糖口服溶液pH值為2-4,為進一步確定該口服溶液pH范圍，開 展pH挑戰(zhàn)實驗，其結果表明阿卡波糖口服溶液在pH值2. 5-3. 5之間較穩(wěn)定，故溶液pH值 優(yōu)選為2. 5-3. 5。
[0010] 為保證阿卡波糖溶液在較穩(wěn)定PH環(huán)境中，故選擇堿性pH調節(jié)劑與酸性調節(jié)劑形 成穩(wěn)定的緩沖溶液體系。堿性pH調節(jié)劑采用氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉中一種或幾種 混合物。
[0011] 基于此，我們制備了 口感好、質量優(yōu)、穩(wěn)定性好的阿卡波糖口服溶液，進而完成本 發(fā)明。
[0012] 具體地，本發(fā)明提供了： 1) 一種阿卡波糖口服溶液，按100mL計，包括： 阿卡波糖 0. 5-1. 5g， 輕苯乙酯 0. 01-0. 3g， pH調節(jié)劑 至2. 5-3. 5， 水 適量， 其中，阿卡波糖優(yōu)選1-1. 25g，枸櫞酸作為酸性pH調節(jié)劑，枸櫞酸既有pH調節(jié)劑作用又 有酸味矯味劑作用，可減少輔料種類， 2) 根據(jù)上述項1)所述的阿卡波糖口服溶液，按100mL計，包括： 阿卡波糖 lg， 輕苯乙酯 0. 01-0. 3g， pH調節(jié)劑 至2. 5， 水 適量， 3) 根據(jù)上述項1)所述的阿卡波糖口服溶液，按100mL計，包括： 阿卡波糖 I. 25g， 輕苯乙酯 0. 01-0. 3g， pH調節(jié)劑 至3. 5， 水 適量。
【具體實施方式】
【具體實施方式】 [0013] 僅為進一步解釋或說明本發(fā)明，不應被解釋為對本發(fā)明的任何 限制。如無特別說明，如下實施例中所用方法均為常規(guī)方法。
[0014] 實施例1 處方組成：
制備工藝： 1. 取60%純化水加熱至40-50°C，將溫度維持在40-50°C，同時加入羥苯乙酯，溶解后即 得溶液1. 2. 待溶液1冷卻至室溫后，加入阿卡波糖原料藥、枸櫞酸、枸櫞酸鈉，溶解后即得溶液 2. 3. 測定溶液2 pH值，使用枸櫞酸與枸櫞酸鈉，將pH值調整為3. 4. 用純化水定容，過0. 45微米濾膜過濾，并罐裝。
[0015] 對比實施例1 處方組成：
制備工藝： 1. 取60%純化水加熱至40-50°C，將溫度維持在40-50°C，同時加入羥苯乙酯，溶解后即 得溶液1. 2. 待溶液1冷卻至室溫后，加入阿卡波糖原料藥，溶解后即 得溶液2. 3. 測定溶液2 pH值，使用鹽酸與氫氧化鈉，將pH值調整為3. 4. 用純化水定容，過0. 45微米濾膜過濾，并罐裝。
[0016] 穩(wěn)定性研究： 將制備的實施例1的阿卡波糖口服溶液于40°c ±2°C，RH75%±5%的條件下放置6個 月，分別于〇、1、2、3、6個月取樣、檢測，結果見下表。
[0017] 表1加速試驗結果
穩(wěn)定性研究結果表明，實施例1樣品溶液加速條件下放置6個月，性狀、含量pH值均無 顯著變化，有關物質增長較少；而對比實施例1的樣品加速條件下放置6個月，性狀、含量均 無顯著變化，PH值和有關物質均有顯著變化，由于鹽酸具有揮發(fā)性，隨著放置的時間延長其 樣品的PH值增大，從而導致有關物質增長。本發(fā)明中含有阿卡波糖的口服溶液具有良好的 穩(wěn)定性。
【主權項】
1. 一種阿卡波糖口服溶液，其組成包含阿卡波糖、防腐劑及pH調節(jié)劑，而不含有糖類 矯味劑。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種阿卡波糖口服溶液，其特征在于：所述的防腐劑選自苯 甲酸及其鈉鹽、山梨酸及其鉀鹽、苯甲醇、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯中的一種或幾種的 混合物。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種阿卡波糖口服溶液，其特征在于：所述的pH調節(jié)劑選自 枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉及其組合。4. 根據(jù)權利要求4所述的一種阿卡波糖口服溶液，其特征在于：所述的酸性pH調節(jié)劑 選自枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸。5. 根據(jù)權利要求5所述的一種阿卡波糖口服溶液，其特征在于：所述的堿性調節(jié)劑選 自氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、酒石酸鈉。6. 根據(jù)上述權利要求所述的一種阿卡波糖口服溶液，其特征在于：其pH值為2-4。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿卡波糖口服溶液，其組成包含阿卡波糖、防腐劑及pH調節(jié)劑，而不含有糖類矯味劑。減少輔料種類同時仍能解決口服溶液的口感問題。本發(fā)明的阿卡波糖口服溶液具有制備工藝簡單、口感良好、質量優(yōu)的特點，且本發(fā)明生物利用度高，藥品穩(wěn)定性好，便于分劑量，服用攜帶方便。
【IPC分類】A61P3/10, A61K9/08, A61K31/7036, A61K47/02, A61K47/12
【公開號】CN105326785
【申請?zhí)枴緾N201510647522
【發(fā)明人】毛敏玨, 張庭
【申請人】北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術有限公司
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年10月9日