局限性硬皮病的局部治療的制作方法
【專利說明】局限性硬皮病的局部治療
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2013年7月11日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號61/844, 983的優(yōu) 先權(quán)權(quán)益，其以引用的方式納入本文。
【背景技術(shù)】
[0003] 系統(tǒng)性硬化癥，也稱為硬皮病，為慢性系統(tǒng)性自身免疫疾?。ㄖ饕瞧つw的），其 特征在于纖維化（或硬化），血管變化和自身抗體。有兩種主要形式：（1)局限性系統(tǒng)性硬 化癥/硬皮病包括主要影響手，遠(yuǎn)端手臂和臉的皮膚表現(xiàn)。其以前被稱為CREST綜合征，指 下列并發(fā)癥：鈣沉積，雷諾現(xiàn)象，食管功能障礙，指端硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張。此外，肺動(dòng)脈高 血壓可能在高達(dá)三分之一的患者中發(fā)生，并且是此形式硬皮病最嚴(yán)重的并發(fā)癥；以及（2) 彌散性系統(tǒng)性硬化癥/硬皮病進(jìn)展迅速，并影響更近端的皮膚和一種或多種內(nèi)部器官，經(jīng) 常是腎臟，食道，心臟和肺。兩種形式的硬皮病可能是致殘性的和威脅生命的。
[0004]目前沒有對硬皮病本身的治療，但可以治療各器官系統(tǒng)并發(fā)癥和緩解具體癥狀。 盡管已經(jīng)可以用多種藥劑治療皮膚纖維化，如D-青霉胺，麥考酚酯，秋水仙堿，補(bǔ)骨脂素+ 紫外線A暴露（PUVA)，松弛素，環(huán)孢菌素和EPA(ω-3油衍生物），但它們均沒能在有對照的 實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)有益。而且，目前也沒有美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)的用于硬皮 病皮膚疾病的藥物或治療。
[0005] 酪氨酸激酶是負(fù)責(zé)通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)激活許多蛋白的酶。酪氨酸激酶抑制劑 (ΤΚΙ)通過四種不同的機(jī)制發(fā)揮作用：其可以與三磷酸腺苷（ΑΤΡ)、底物或兩者競爭，或者 可以變構(gòu)的方式發(fā)揮作用，即與酶活性位點(diǎn)外的位點(diǎn)連接，通過構(gòu)象變化影響其活性。已有 報(bào)導(dǎo)口服或腹膜內(nèi)（IP)施用ΤΚΙ如伊馬替尼或尼洛替尼（nilotinib)在小鼠中有效降低 與硬皮病相關(guān)的臨床癥狀。然而，這些分子的全身使用與顯著的副作用相關(guān)，而且迄今硬皮 病患者的臨床實(shí)驗(yàn)還沒有顯示與這些藥劑相關(guān)的任何連續(xù)受益。
[0006] 在大多數(shù)細(xì)胞中，轉(zhuǎn)化生長因子MTGF-β)是控制增殖、細(xì)胞分化及其他功能的 蛋白。其為在免疫、癌癥、支氣管哮喘、心臟病、糖尿病、Marfan綜合征、Loeys-Dietz綜合 征、帕金森病和艾滋病中起作用的細(xì)胞因子類型。TGF-β在正常上皮細(xì)胞中起抗增殖因子 的作用，并且是體外和體內(nèi)纖維化的潛在刺激物。已強(qiáng)烈顯示TGF-β是在硬皮病中介導(dǎo) 纖維化的細(xì)胞因子。TGF-β抑制劑的例子包括，但不限于，SB-431542，SD-208，A83-01，D 4476,GW788388,R印Sox，SB505124 和SB525334。
[0007] 存在對皮膚硬皮病有效治療的需求。
[0008] 發(fā)明簡述
[0009] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療硬皮病的方法，其包括向有此需要的個(gè)體的 皮膚患病區(qū)域局部施用組合物或制劑的步驟，所述組合物或制劑包含治療有效量的酪氨酸 激酶抑制劑，以及皮膚可接受的載體或賦形劑。
[0010] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中所述酪氨酸激酶抑制劑有效 抗BCR-ABL酪氨酸激酶，c-Abl酪氨酸激酶，a-PDGFR，β-PDGFR或KIT受體激酶，或者通 過這些或其他酪氨酸激酶抑制TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
[0011] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及任一前述方法，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為伊 馬替尼或尼洛替尼。
[0012] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物或制劑，其包含治療有效量的酪氨酸激酶 抑制劑，以及皮膚可接受的載體或賦形劑。
[0013] 附圖簡述
[0014] 圖1描繪了伊馬替尼甲磺酸鹽通過兩種合成膜中每一個(gè)的釋放曲線。
[0015] 圖2為鼠的描繪，所述鼠具有以不同組合物治療的皮膚區(qū)域的標(biāo)記（LS=局部 (即治療的）皮膚；+DS=鄰近（即近端）局部皮膚；-DS=遠(yuǎn)離（即遠(yuǎn)端）局部皮膚）。
[0016] 圖3-13以圖形描繪了小鼠兩個(gè)皮膚區(qū)域中每一個(gè)中各種基因表達(dá)的相對量，所 述小鼠以包含伊馬替尼或不含伊馬替尼（對照）的各種組合物局部治療。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 概覽
[0019] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及局部制劑，其包含治療有效量的酪氨酸激酶抑制 劑或TGF-β抑制劑。在某些實(shí)施方案中，這些藥劑的局部施用將藥物直接施用到患病組 織，極大地降低了全身暴露和副作用，同時(shí)將療效最大化。在某些實(shí)施方案中，所述抑制劑 在所述制劑中是化學(xué)穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，所述抑制劑容易地從所述制劑中釋放。在 某些實(shí)施方案中，一旦施用，所述抑制劑能穿透皮膚。在某些實(shí)施方案中，所述制劑可以是 乳膏，洗劑，溶液，凝膠，軟膏，噴霧劑，氣溶膠噴霧或氣溶膠泡沫的形式。
[0020] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部制劑為體外或體內(nèi)非刺激性的。在某些實(shí)施方 案中，當(dāng)每日施用達(dá)一到二個(gè)月的時(shí)間時(shí)，所述局部制劑為耐受良好的。
[0021] 在某些實(shí)施方案中，如其下述能力所證明的，本發(fā)明的局部制劑有效治療局限性 硬皮?。海╥)生成疾病相關(guān)生物標(biāo)志物反應(yīng)，（ii)改善修改的局限性硬皮病嚴(yán)重度指數(shù)評 分，或（iii)改善醫(yī)生對疾病活躍性的全面評估，同時(shí)相比口服或腸胃外給藥顯示較低的 全身生物利用度。
[0022] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部制劑每日一到三次（或更多次）施用到患者患 病區(qū)域?；疾』颊呖梢允腔钴S性（炎癥，硬化）或破壞性（萎縮）疾病階段，并且可以具有 進(jìn)展性疾病或在緩解中的疾病。患者的選擇可以基于它們所顯示的與疾病驅(qū)動(dòng)物一致的分 子標(biāo)志物，所述分子標(biāo)志物通過治療前免疫組織化學(xué)（IHC)和/或微陣列分析確定。
[0023]
[0024] 為了簡便，在此收集說明書和所附權(quán)利要求中使用的某些術(shù)語。這些定義應(yīng)當(dāng)根 據(jù)整個(gè)公開內(nèi)容來閱讀并按本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。
[0025] 本說明書和權(quán)利要求中所用的不定冠詞"a"和"an"，除非清楚地、相反地指明，應(yīng) 被理解為表示"至少一個(gè)"。
[0026] 本說明書和權(quán)利要求中所用的短語"和/或"，應(yīng)被理解為表示如此連結(jié)的要素中 的"一個(gè)或兩者"，即在某些情況下要素結(jié)合地出現(xiàn)而在其他情況下要素分離地出現(xiàn)。以"和 /或"列出的多個(gè)要素應(yīng)以相同的方式解釋，即如此連結(jié)的要素中的"一個(gè)或多個(gè)"。除"和 /或"分句特別確定的要素外，其他要素可以任選地存在，無論與那些特別確定的要素相關(guān) 或不相關(guān)。因此，作為非限制性的例子，當(dāng)與開放性語言如"包含"結(jié)合使用時(shí)，提及"A和/ 或B"，在一個(gè)實(shí)施方案中可以指僅A(任選地包含非B的要素）；在另一實(shí)施方案中可以指 僅B(任選地包括非A的要素）；在又一實(shí)施方案中可以指A和B(任選地包含其他要素）； 等等。
[0027] 本說明書和權(quán)利要求中所用的短語"或"應(yīng)被理解為表示如此連結(jié)的要素中的"一 個(gè)或兩者"，即在某些情況下要素結(jié)合地出現(xiàn)而在其他情況下要素分離地出現(xiàn)。以"或"列 出的多個(gè)要素應(yīng)以相同的方式解釋，即如此連結(jié)的要素中的"一個(gè)或多個(gè)"。除"或"分句特 別確定的要素外，其他要素可以任選地存在，無論與那些特別確定的要素相關(guān)或不相關(guān)。因 此，作為非限制性的例子，當(dāng)與開放性語言如"包含"結(jié)合使用時(shí)，提及"A或B"，在一個(gè)實(shí)施 方案中可以指僅A(任選地包含非B的要素）；在另一實(shí)施方案中可以指僅B(任選地包含 非A的要素）；在又一實(shí)施方案中可以指A和B(任選地包含其他要素）；等等。
[0028] 如本說明書和權(quán)利要求中所用的，關(guān)于一個(gè)或多個(gè)要素的列表的短語"至少一個(gè)" 應(yīng)被理解為表示選自所述要素列表中任意一個(gè)或多個(gè)要素的至少一個(gè)要素，但不一定包括 所述要素列表內(nèi)特別列出每一個(gè)和所有要素中的至少一個(gè)，并且不排除所述要素列表內(nèi)要 素的任意組合。該定義也允許除短語"至少一個(gè)"所指的要素列表內(nèi)特別確定的要素之外 的要素可以任選地存在，無論與那些特別確定的要素相關(guān)或不相關(guān)。因此，作為非限制性的 例子，"A和B中的至少一個(gè)"（或者，等同地，"A或B中的至少一個(gè)"，或者，等同地，"A和/ 或B中的至少一個(gè)"）在一個(gè)實(shí)施方案中可以指至少一個(gè)A，任選地包括多于一個(gè)A，B不存 在（并任選地包括非B的要素）；在另一個(gè)實(shí)施方案中指至少一個(gè)B，任選地包括多于一個(gè) B，A不存在（并任選地包括非A的要素）；在又一實(shí)施方案中指至少一個(gè)A，任選地包括多 于一個(gè)A，至少一個(gè)B，任選地包括多于一個(gè)B(并任選地包括其他要素）；等等。
[0029] 應(yīng)當(dāng)理解，除非清楚、相反地指明，在本申請請求保護(hù)的包括多于一個(gè)步驟或動(dòng)作 的任何方法中，所述方法中步驟或動(dòng)作的順序不一定局限于所列出的方法的步驟或動(dòng)作的 順序。
[0030] 在權(quán)利要求以及說明書中，所有過渡短語如"包含（comprising) "，"包括 (including) "，"帶有（carrying) "，"具有（having) "，"含有（containing) "，"包括 (involving) "，"持有（holding) "，"包含（composedof) "等應(yīng)理解為開放式的，即表示包 括但不限于。如美國專利局專利審查程序手冊2111. 03節(jié)所示，僅過渡短語"由……組成" 和"基本由……組成"應(yīng)分別為封閉或半封閉式過渡短語。
[0031] 本發(fā)明組合物的示例件組份
[0032] 下面列出的是本發(fā)明組合物的各組份的示例性種類。
[0033] 1.拋射劑
[0034] 在某些實(shí)施方案中，拋射劑為HFA或一種或多種氫氟烴的混合物。適合的氫氟烴 包括1，1，1，2-四氟乙烷（HFA134a)，1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA227);目前被批準(zhǔn)或可 能被批準(zhǔn)做醫(yī)藥用途的這些和其他HFA的混合物和摻合物也是適合的。HFA拋射劑的濃度 為所述組合物重量的約2%到約50%。在某些實(shí)施方案中，拋射劑包括氫氟烯烴（HF0)，或 HF0和HFA的混合物。適合的氫氟烯烴包括1，3, 3, 3-四氟丙烯（HF01234ze)，以及此與適 合局部使用的其他HF0的混合物和摻合物。HF0拋射劑的濃度為所述組合物重量的約2% 到約50%