σ受體配體在預(yù)防和治療與間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征(IC/BPS)相關(guān)疼痛中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及σ受體配體的應(yīng)用，特別是某些吡唑衍生物及其藥物組合物在治療 和/或預(yù)防與間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征（IC/BPS)相關(guān)疼痛中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛癥狀的治療在藥物領(lǐng)域有著重要的意義。目前，世界范圍內(nèi)對(duì)疼痛治療有很 高的需求。最近在應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑領(lǐng)域出現(xiàn)的大量科研工作也證明了目前對(duì)疼痛癥狀的特效治 療的迫切需求。
[0003] 國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)（IASP)將疼痛定義為"一種與實(shí)際或潛在的組織損傷有關(guān)的或 者就這種損傷而言所描述的不愉快感覺(jué)和情緒體驗(yàn)"（IASP，Classificationofchronic pain，第二版，IASPPress(2002)，210)。盡管疼痛是受生理和心理因素影響的復(fù)雜過(guò)程，而 且通常具有主觀性，但可以根據(jù)其起因或綜合癥狀進(jìn)行分類?？梢曰跁r(shí)間、病原學(xué)或生理 學(xué)標(biāo)準(zhǔn)將疼痛分類。當(dāng)按時(shí)間分類時(shí)，其可以是急性或慢性的。當(dāng)按病原學(xué)分類時(shí)，其可以 是惡性或非惡性的。第三種分類是基于生理學(xué)的，包括傷害性疼痛（源于與Α-δ和C纖維 連接的組織中的特定傳感器的檢測(cè)）和神經(jīng)性疼痛（源于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的刺激或損傷），前 者可分為軀體型疼痛和內(nèi)臟型疼痛，后者可分為外周神經(jīng)性疼痛和中樞神經(jīng)性疼痛。疼痛 是軀體感覺(jué)系統(tǒng)對(duì)傷害性刺激的正常生理反應(yīng)，其使個(gè)體對(duì)實(shí)際或潛在的組織損傷產(chǎn)生警 覺(jué)。疼痛對(duì)機(jī)體具有保護(hù)性功能，可以告知機(jī)體的傷害或疾病，并且通常在完全康復(fù)或病癥 得到治療時(shí)疼痛有所減輕。然而，疼痛也可能源于病理學(xué)狀態(tài)，其特征為以下一種或多種情 況：無(wú)任何傷害性刺激的疼痛（自發(fā)性疼痛）、對(duì)簡(jiǎn)單刺激延長(zhǎng)的持續(xù)性反應(yīng)（持續(xù)性疼痛 或痛覺(jué)過(guò)敏）、疼痛閾值偏低（異常性疼痛）、對(duì)閾上刺激反應(yīng)性偏高（痛覺(jué)過(guò)敏）、對(duì)未受 傷組織的蔓延性疼痛和痛覺(jué)過(guò)敏（牽涉性疼痛和繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏）以及感覺(jué)異常（例如， 感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常）。
[0004] 膀胱炎或膀胱發(fā)炎對(duì)膀胱功能有直接的影響。其病因可分為感染性（如革蘭氏陰 性微生物、革蘭氏陽(yáng)性微生物或Β組鏈球菌）及非感染性（藥物、輻射、化學(xué)物質(zhì)等）的病 因。其甚至可為自發(fā)性的，如間質(zhì)性膀胱炎（1C)，或與其他疾病相關(guān)的病因。不計(jì)其病因如 何，根據(jù)其發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，膀胱炎可分為急性或慢性的。
[0005] 針對(duì)任何有害刺激或損傷的第一和早期反應(yīng)為炎癥的形式，所述的炎癥將導(dǎo)致特 定的介質(zhì)（如細(xì)胞因子、組織胺、激肽等）的釋放。如果發(fā)生急性膀胱炎，這些介質(zhì)會(huì)引起 膀胱粘膜出現(xiàn)紅斑、腫脹及潰瘍，且易出血。通常，這些介質(zhì)半衰期較短，會(huì)被迅速降解，因 此一旦有害刺激被去除，炎癥會(huì)迅速消退。然而，如果刺激不被去除，慢性炎癥隨之而來(lái)，如 1C中所見(jiàn)。其中，以會(huì)引起疼痛的慢性消長(zhǎng)和下泌尿道癥狀的痛覺(jué)過(guò)敏為特點(diǎn)（Sonal，G. 等；Ther.Adv.Urol. ;2011;3(1) :19-33)。
[0006] 間質(zhì)性膀胱炎（1C)是以膀胱疼痛和超過(guò)6個(gè)月的持續(xù)時(shí)間的刺激性癥狀為特 點(diǎn)的綜合征。1C的癥狀有不同的命名。國(guó)際尿控協(xié)會(huì)在2002年將其命名為間質(zhì)性膀胱 炎 / 膀胱疼痛綜合征（IC/PBS)(Abraham等；Neurol.Urodyn. ;2002 ;21 :167-178)，而跨國(guó) 間質(zhì)性膀胱炎協(xié)會(huì)將其稱為疼痛性膀胱綜合征/間質(zhì)性膀胱炎（PBS/IC) (Hanno等；Int. Urogynecol.J.PelvicFloorDysfunct. ;2005;16(suppl.l) ;S2_S34)。最近歐洲間質(zhì)性膀 胱炎協(xié)會(huì)（ESSIC)提出"膀胱疼痛綜合征"（BPS)的名稱，將IC定義為一種慢性盆腔疼痛、 壓力或不適，并認(rèn)為其與膀胱有關(guān)，并伴隨有至少一種其它泌尿癥狀，如持續(xù)性排尿沖動(dòng)或 尿頻（vandeMerwe等；Eur.Urol. ;2005 ;53 ;60_67)。
[0007] 許多理論被提出來(lái)例證說(shuō)明1C背后的發(fā)病機(jī)制。然而使用電子顯微鏡和免疫組 化染色技術(shù)進(jìn)行人類和動(dòng)物的研究證實(shí)了炎癥的中心作用。不考慮病因如何，如果有害刺 激持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，其將會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥。其結(jié)果是一連串相互關(guān)聯(lián)的事件發(fā)生，導(dǎo)致膀胱 上皮出現(xiàn)惡性、自增強(qiáng)性循環(huán)的持續(xù)性炎癥和復(fù)發(fā)性損傷（Sant,G.R.等；Urology;2007; 69(4suppl.) ;34-40)。此外，研究表明在此過(guò)程中，尿道上皮會(huì)釋放許多物質(zhì)來(lái)激活傳入 神經(jīng)和肥大細(xì)胞，這將導(dǎo)致1C患者出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏（Theoharides,T.C.等；Urology;2001; 57(6Suppl.) ；47-55) 〇
[0008] 1C被認(rèn)為也代表了由骨盆、脊髓和大腦中的神經(jīng)上調(diào)介導(dǎo)的一種內(nèi)臟神經(jīng) 性疼痛綜合征。膀胱感覺(jué)傳入纖維敏感性增加可能因此導(dǎo)致疼痛感增強(qiáng)或痛覺(jué)過(guò)敏 (Dmitrieva,N.等；Neuroscience ; 1997 ;78 ;449_459)〇
[0009] 現(xiàn)在普遍認(rèn)為，1C的診斷應(yīng)基于這些相似但不同的疾病的癥狀，同時(shí)排除這些疾 病，所述疾病如骨盆疼痛、尿路感染（UTI)、宮頸感染、子宮內(nèi)膜異位、盆腔器官脫垂、婦科或 泌尿系惡性腫瘤、膀胱過(guò)動(dòng)癥和慢性前列腺炎。
[0010] 當(dāng)前針對(duì)IC/BPS相關(guān)的疼痛的治療方法之一為綜合治療方案，所述的綜合治療 方案可包括：
[0011] 口服療法，其中包括：膀胱粘膜保護(hù)劑（戊聚糖多硫酸鹽（愛(ài)泌羅））；抗過(guò)敏劑如 抗組胺劑（Η1阻斷劑（鹽酸羥嗪）及H2阻斷劑（西咪替?。话兹?D4受體拮抗劑孟 魯司特；疼痛調(diào)節(jié)劑，如三環(huán)抗抑郁藥（阿米替林）或抗驚厥藥（加巴噴?。患に卣{(diào)節(jié)劑 (醋酸亮丙瑞林）；抗炎劑如抗TNF試劑；麻醉劑；止痛劑（阿片類藥物、曲馬多）；免疫抑制 劑（潑尼松、氟羥潑尼松龍）；L-精氨酸；奧昔布寧或托特羅定；
[0012] 膀胱內(nèi)治療，包括，除其他外，疼痛調(diào)制劑（二甲基亞砜或卡介苗（BCG))、膀胱粘 膜保護(hù)劑（透明質(zhì)酸）或硫酸軟骨素；
[0013] 手術(shù)治療；或
[0014] 使用抗炎劑、神經(jīng)試劑、麻醉劑和行為試劑的輔助療法。
[0015] 總之，由于IC/BPS相關(guān)疼痛也代表了以痛覺(jué)過(guò)敏為特點(diǎn)的內(nèi)臟神經(jīng)性疼痛綜合 征，已知沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，因此有必要提供一種針對(duì)IC/BPS相關(guān)疼痛，尤其是患IC/ BPS期間和/或之后發(fā)展起來(lái)的神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏和周圍神經(jīng)病變的治療 的新形式。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)并證明了σ配體在治療間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合癥 (IC/BPS)相關(guān)疼痛中是非常有用的。
[0017] 因此，本發(fā)明的一方面是提供一種用于治療和/或預(yù)防與IC/BPS相關(guān)疼痛的〇 受體配體。
[0018] 特別是當(dāng)σ配體為σ-1受體拮抗劑，優(yōu)選（中性）拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分拮 抗劑的形式，本發(fā)明的這一優(yōu)點(diǎn)將更加明顯。
[0019] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的σ配體具有通式（I):
[0020]
[0021] 其中，
[0022] &選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烯 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族雜環(huán)基、 取代或未取代的雜環(huán)烷基、-C0Rs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH=NRS、-CN、-0RS、-0C(0) Rs、-S(0)t-Rs、-NRSR9、-NRSC(0)R9、-N02、-N=CRSR9和鹵素組成的組；
[0023] 私選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的 烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族雜環(huán) 基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、_C0Rs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH=NRS、-CN、-0RS、-0C(0) Rs、-S(0)t-Rs、-NRSR9、-NRSC(0)R9、-N02、-N=CRSR9和鹵素組成的組；
[0024] 私和R4分別獨(dú)立地選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、 取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的 芳族或非芳族雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、-C0Rs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH= NRS、-CN、-0RS、-0C(0)Rs、-S(0)t-Rs、-NRSR9、-NRSC(0)R9、-N02、-N=CRSR9和鹵素組成的組； 或私和1?4與所連接的苯環(huán)形成任選取代的稠環(huán)體系；
[0025] 1?5和R6分別獨(dú)立地選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、 取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的 芳族或非芳族雜環(huán)基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、-C0Rs、-C(0)0Rs、-C(0)NRsR9、-CH= NRS、-CN、-0RS、-0C(0)Rs、-S(0)t-Rs、-NRSR9、-NRSC(0)R9、-N02、-N=CRSR9和鹵素組成的組； 或1?5和1?6與所連接的氮原子形成取代或未取代的芳族或非芳族雜環(huán)基團(tuán)；
[0026] η選自1、2、3、4、5、6、7和8 ;
[0027] t為0、1或2;
[0028] 馬和R9分別獨(dú)立地選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代 的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族或非芳族雜環(huán)基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基和鹵素組成的組；
[0029] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物。
[0030] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種〇受體配體，優(yōu)選通式（I)的〇配體，或其藥學(xué)上可 接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防IC/BPS相關(guān)疼痛的藥物中的應(yīng) 用。
[0031] 本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種治療遭受或可能遭受IC/BPS相關(guān)疼痛的病人的方 法，所述方法包括對(duì)需要這樣的治療或預(yù)防的病人施用治療有效量的σ受體配體，優(yōu)選通 式（I)的的σ配體，或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物。
[0032] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種用于治療和/或預(yù)防IC/BPS相關(guān)疼痛的藥物或包含 至少一種σ受體配體和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0033] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種用于治療和/或預(yù)防IC/BPS相關(guān)疼痛的組合物，所述 的組合物包含至少一種σ受體配體和至少一種其他活性物質(zhì)。
[0034] 這些方面及其優(yōu)選的實(shí)施方式還將在下文的詳細(xì)說(shuō)明以及權(quán)利要求中被再次定 義。
【附圖說(shuō)明】
[0035] 圖1:向野生型（WT)小鼠和〇 1受體敲除（Κ0)小鼠腹腔內(nèi)注射施用不同劑量的環(huán) 磷酰胺（10-300mg/kg)或其溶劑（0)誘發(fā)的疼痛相關(guān)行為。在注射環(huán)磷酰胺或其溶劑后的 4h觀察期內(nèi)，每隔30min記錄行為疼痛反應(yīng)。每個(gè)柱和豎線代表10-12只動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的 平均值土SEM。環(huán)磷酰胺處理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和溶劑處理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)值間存在統(tǒng)計(jì)學(xué) 上的顯著差異：*P〈〇. 05 ;**p〈0. 01 ;且注射相同劑量環(huán)磷酰胺的野生型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和〇 1敲 除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)值間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異：##Ρ〈〇. 01 (Bonferroni校正后進(jìn)行雙 因素方差分析）。
[0036] 圖2:向野生型（WT)小鼠和〇 1受體敲除（K0)小鼠腹腔內(nèi)注射施用環(huán)磷酰胺 (CP300mg/kg)或其溶劑誘發(fā)的疼痛相關(guān)行為。（Α)注射環(huán)磷酰胺后的4h觀察期內(nèi)，每隔 30min進(jìn)行記錄，得到的行為疼痛-時(shí)間關(guān)系曲線。（B)在整個(gè)觀察期內(nèi)（0-240min)，每隔 30min記錄行為疼痛反應(yīng)的行為值，得到的總行為值。每個(gè)點(diǎn)或柱和豎線代表10-12只動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)得到的平均值土SEM。環(huán)磷酰胺處理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和溶劑處理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)值間 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異：*P〈〇. 05 ;**p〈0. 01 ;且注射相同劑量環(huán)磷酰胺的野生型動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)和σ1敲除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)值間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異：(Α)##ρ〈0· 01(Bonferroni 校正后進(jìn)行雙因素方差分析），（Β)##ρ〈0. 01 (t檢驗(yàn)）。
[0037] 圖3 :向野生型（WT; ·)小鼠和σ1受體敲除（K0 ;〇）小鼠皮下注射施用 BD-1063(BD;64mg/kg)或生理鹽水（Sal)對(duì)其疼痛相關(guān)行為的影響，通過(guò)向小鼠腹腔內(nèi)注 射環(huán)磷酰胺（CP;300mg/kg)誘發(fā)其產(chǎn)生疼痛相關(guān)行為。（A)在240min觀察內(nèi)，每隔30min進(jìn) 行記錄，得到的行為疼痛反應(yīng)-時(shí)間關(guān)系曲線。（B)在150-240min的觀察期內(nèi)，每隔30min 記錄行為疼痛反應(yīng)的行為值，得到的累積行為值。在注射環(huán)磷酰胺或其溶劑120min后注 射BD-1063或生理鹽水。每個(gè)點(diǎn)或柱和豎線代表10-12只動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的平均值土SEM。 BD-1063注射的小鼠實(shí)驗(yàn)和生理鹽水注射的小鼠實(shí)驗(yàn)得到數(shù)值間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差 異：(Α) **ρ〈0· 01 (Bonferroni校正后進(jìn)行雙因素方差分析）；(Β) **ρ〈0· 01 (t檢驗(yàn)）。
[0038] 圖4 :向野生型（WT)小鼠和σ1受體敲除（K0)小鼠皮下注射施用 BD-1063(16-64mg/kg)、實(shí)施例 1 的化合物（化合物 63.HCl(32-128mg/kg)、NE-100(16-64mg/kg)或生理鹽水（0)對(duì)其疼痛相關(guān)行為的影響，通過(guò)向小鼠腹腔內(nèi)注射環(huán) 磷酰胺（300mg/kg)誘發(fā)其產(chǎn)生疼痛相關(guān)行為。注射環(huán)磷酰胺120min后注射上述藥物或生 理鹽水。在注射環(huán)磷酰胺后150-240min的觀察期內(nèi)，每隔30min記錄行為疼痛反應(yīng)。每個(gè) 柱和豎線代表10-12只動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的平均值土SEM。注射藥物的小鼠實(shí)驗(yàn)和注射生理鹽 水的小鼠實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)值間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異：**P〈〇. 01 (Bonferroni校正后進(jìn)行 單因素方差分析）。
[0039] 圖5 :向野生型（WT)小鼠和σ1受體敲除（K0)小鼠皮下注射施用嗎啡（l_8mg/ kg)或者吲哚美辛（2-8mg/kg)對(duì)其疼痛相關(guān)行為的影響，通過(guò)向小鼠腹腔內(nèi)注射環(huán)磷酰胺 (300mg/kg)誘發(fā)其產(chǎn)生疼痛相關(guān)行為。注射環(huán)磷酰胺120min后注射上述藥物或生理鹽水。 在注射環(huán)磷酰胺后150_240min的觀察期內(nèi)，每隔30min記錄行為疼痛反應(yīng)。每個(gè)點(diǎn)和豎線 代表10-12只動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的平均值土SEM。注射藥物的小鼠實(shí)驗(yàn)和注射賦形劑的小鼠實(shí) 驗(yàn)得到的數(shù)值間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異：**P〈〇. 01 (Bonferroni校正后進(jìn)行單因素方差 分析）。
[0040] 圖6 :向野生型（WT)小鼠和σ1受體敲除（K0)小鼠腹腔內(nèi)注射施用不同劑量的環(huán) 磷酰胺（10-300mg/kg)或者其溶劑（0)誘發(fā)的牽涉性機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。注射環(huán)磷酰胺240min 后檢測(cè)牽涉性機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏（通過(guò)使用vonFrey長(zhǎng)絲進(jìn)行腹