空心磷酸鈣顆粒的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種生產(chǎn)空屯、憐酸巧顆粒的方法。本發(fā)明還設(shè)及一種包含所述顆粒的 組合物，及其在牙科和醫(yī)療應(yīng)用中的用途。
【背景技術(shù)】
[000引憐酸巧（Ca巧并且具體來說是徑基憐灰石（Caiu(P04)e(0H)2,HA)是一種礦物，該 礦物由于其與骨骼和牙齒的礦物組分的相似性和其生物相容性被廣泛用于醫(yī)療應(yīng)用中。此 夕F，徑基憐灰石是無毒的、生物相容且具生物活性的。運(yùn)意味著徑基憐灰石是無害的并且不 認(rèn)為是一種異物，并且從另一方面來說徑基憐灰石對骨骼的重塑可W具有積極影響。因此， 徑基憐灰石已被廣泛用于骨骼修復(fù)中并且用作藥物/基因送遞載體、催化劑、離子吸附/交 換劑、光電試劑等。可再吸收的納米顆粒（即，可W體內(nèi)溶解的顆粒）對于許多應(yīng)用是特別 有益的，例如，骨空隙填充物、藥物送遞載體、牙本質(zhì)小管的脫敏等。
[0003] 憐酸巧（如徑基憐灰石和憐酸Ξ巧）由于它們良好的生物相容性、生物活性、W及 與骨礦物的相似性而被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中。憐酸巧顆粒的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、W及大小可W 影響它們在硬組織修復(fù)和再生、藥物/基因送遞、蛋白質(zhì)吸附、催化作用、W及離子吸附/交 換等應(yīng)用中的特性。具有球形和大孔體積的顆粒是用于藥物送遞、蛋白質(zhì)和離子吸附、W及 骨骼和牙齒填充物的良好候選物。所W它們近期已吸引了越來越多的注意。
[0004] 通過化學(xué)濕選法，憐酸巧（如徑基憐灰石）像薄片、纖維、或棒自然生長。已僅使 用結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑（如，離子取代基、表面活性劑W及生物分子）來制備球形憐酸巧。諸位發(fā)明 人在W02011/016772中示出鎖離子影響憐酸巧的形態(tài)從而形成空屯、球體。
[0005] 不是所有的形態(tài)都方便用作送遞顆粒、催化劑載體、離子吸附/交換劑等，到目前 為止已研究出例如棒狀、管狀、片狀或者球形納米顆粒。通過舉例，為了使得藥物送遞過程 有效，高比表面積且多孔結(jié)構(gòu)能有利地吸收盡可能多的活性物質(zhì)，并且當(dāng)然也存在對載體 與物質(zhì)之間的生物相容性和相互作用的需求。
[0006] CaP顆粒制備的一個問題在于控制顆粒的大小分布和形狀。通常，大小分布較寬， 并且歸因于CaP的六角對稱和晶格參數(shù)。最可能是沿著C-軸線的取向和由此產(chǎn)生的針樣 形狀。
[0007] 此外，還想要不通過使用繁瑣技術(shù)或者通過使用可能危及作者許可的添加劑或取 代離子來形成空屯、顆粒。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供優(yōu)選地在不使用鎖離子的情況下的空屯、并且優(yōu)選地多孔的 球形CaP顆粒，W及一種制備顆粒的方法。本發(fā)明的該方法比由現(xiàn)有技術(shù)所披露的方法更 簡單、成本更低并且更快速。
[0009] 在第一方面，本發(fā)明設(shè)及具有一個空屯、忍和一個殼體的球形顆粒，其中該顆粒包 含40-70重量％的巧、20-40重量％的憐酸鹽W及1-25重量％的儀，并且其中化/P摩爾比 在1. 10至1. 90的范圍內(nèi)，并且其中粒度是3μηι或更小，優(yōu)選地小于1μηι。
[0010] 在第二方面，本發(fā)明設(shè)及一種制備根據(jù)本發(fā)明的顆粒的方法，其中該方法包括：
[0011] a)提供具有2至10的抑的凈化水的水性緩沖溶液，該水性緩沖溶液包含鋼離 子、鐘離子W及憐酸根離子，其中所述離子的濃度為：鋼離子是20mM至200mM，鐘離子是 0. 1-lOmM，并且憐酸根離子是1-lOmM;
[0012] b)向該緩沖溶液添加0.l-5mM范圍內(nèi)的巧離子和0. 01-5mM范圍內(nèi)的儀離子，并且 形成一種混合物；
[0013]C)將步驟b)的該混合物在60°C至200°C下加熱至少兩分鐘；
[0014]d)分離出所形成的顆粒；并且
[0015]e)使用適合的溶劑任選地洗涂分離出的顆粒。
[0016] 在第Ξ方面，本發(fā)明設(shè)及一種包含根據(jù)本發(fā)明的顆粒和形成糊劑的化合物的漂白 糊劑，并且其中顆粒進(jìn)一步包含一種漂白劑，如過氧化物。
[0017] 在第四方面，本發(fā)明設(shè)及一種包含根據(jù)本發(fā)明的顆粒的牙膏。
[0018] 在第五方面，本發(fā)明設(shè)及一種包含本發(fā)明的顆粒的植入材料。
[0019] 在第六方面，本發(fā)明設(shè)及從本發(fā)明的該方法獲得的顆粒。
[0020] 在第屯方面，本發(fā)明設(shè)及一種包含根據(jù)本發(fā)明的顆粒或組合物的骨空隙填充材 料。
[0021] 在第八方面，本發(fā)明設(shè)及一種包含根據(jù)本發(fā)明的顆?；蚪M合物的牙科填充材料。
[0022] 在第九方面，本發(fā)明設(shè)及運(yùn)些顆?；蚪M合物用于治療暴露的牙小管和/或用于牙 齒再礦化的用途。
[0023] 在第十方面，本發(fā)明設(shè)及一種包含球形顆粒和形成糊劑的化合物的組合物；其中 運(yùn)些顆粒具有一個空屯、忍和一個殼體，其中該顆粒包含40-70重量％的巧、20-40重量％的 憐酸鹽W及1-25重量％的儀，并且其中化/P重量比在1. 10至1. 90的范圍內(nèi)，并且其中平 均粒度是1ym或更小，并且其中運(yùn)些顆粒基本上無鎖。
【附圖說明】
[0024] 圖1.憐酸巧空屯、球體的邸D圖譜（*:憐酸巧（045-0136)):主晶相是憐酸觀但 是也含有非晶相。寬峰意味著樣品含有納米晶體。
[00巧]圖2.憐酸巧空屯、球體的沈Μ圖像。
[002引圖3.憐酸巧空屯、球體的沈Μ圖像。
[0027] 圖4.根據(jù)本發(fā)明的憐酸巧顆粒的平均粒度，a)設(shè)及不包含鎖的顆粒，b)設(shè)及含有 鎖的顆粒。
[0028] 圖5.SEM圖像。針對對照物（a-c)和包含1重量％的SCPS(含鎖憐酸巧顆粒）的 糊劑在刷牙之前（a和d)的、3天后化和e)的、W及7天后（C和f)的牙齒表面。
[0029] 圖6. SEM圖像。針對包含10重量％的SCPS的糊劑（a-c)和包含10重量％的SCPS 的牙膏的刷牙之前（a和d)的、3天后化和e)的、W及7天后（C和f)的牙齒表面。
[0030] 圖7.SEM圖像。針對Scnsodyn地的刷牙之前（a和d)的、3天后化和e)的、W及 7天后（C和f)的牙齒表面。
[003。圖8.SEM圖像。利用包含10重量％的SCPS的糊劑處理的牙齒的牙齒表面（a-b) 和橫截面（c-d)，a)刷一次，b) 1天，c)刷一次，w及d) 7天。
[003引圖9.SEM圖像。利用畏処撕嗔職參刷過的牙齒的牙齒表面（a-b，d)和橫截面（C)，a)刷一次，b) 1天，C) 7天，W及d) 7天。沒有或者較低的再礦化。
[003引圖10.SEM圖像。利用粘附的SCPS顆粒的再礦化表面。
[0034] 圖11.SEM圖像。已劃傷的再礦化表面，在a)中是看見的劃傷的部位，并且在b) 中是對劃傷部位的放大。
[0035] 圖12.SEM圖像。暴露至酸溶液的再礦化表面，a)在浸泡在酸溶液中之前，b)在 pH2. 5的酸溶液中浸泡30秒，C)在抑2. 5的酸溶液中浸泡2分鐘，d)在抑6的酸溶液 中浸泡30秒，W及e)在抑6的酸溶液中浸泡2分鐘。
[0036] 圖13.SEM圖像。利用包含0.5重量％的CPS的糊劑分別處理3天和7天（分別 是a)和b))后的牙齒表面。
[0037] 圖14.SEM圖像。利用包含1重量％的CPS的糊劑分別處理3天和7天（分別是 a)和b))后的牙齒表面。3天后表面被部分覆蓋，但是7天后該表面被全部覆蓋。
[003引圖15.SEM圖像。利用包含5重量％的CPS的糊劑分別處理3天和7天（分別是a)和b))后的牙齒表面。3天后該表面和暴露的小管已被完全覆蓋，并且同樣7天后該表 面被全部覆蓋。
[0039] 圖16.SEM圖像。利用包含5重量％的CPS的糊劑處理后的牙齒表面，分別是：a) 刷牙前，b) 3天后，W及C) 7天后。3天后該表面和暴露的小管已被完全覆蓋，并且同樣7天 后該表面被全部覆蓋并且再礦化。
[0040]圖17.SEM圖像。示出了填充有根據(jù)本發(fā)明的顆粒的牙小管的牙齒的橫截面。暴 露的小管也已被再礦化。
[0041]圖18.用來確定過氧化物從在包含羅丹明B的溶液中的本發(fā)明的顆粒（SCP巧加 載和釋放的吸收度測量。
[0042]圖19.用來確定過氧化物從在包含黃茶溶液的溶液中的本發(fā)明的顆粒（SCP巧加 載和釋放的吸收度測量。
[004引圖20.針對過氧化物從根據(jù)本發(fā)明的顆粒的釋放曲線。
[0044] 圖21.牙齒在漂白之前和之后45分鐘和24小時的照片。
[0045] 圖22.披露了具有粘附有顆粒的牙釉質(zhì)表面的SEM圖片。
[0046] 圖23.在化溶液中在110°C下處理24小時后的球體的X畑圖譜（*菊基憐灰石， #：β-TCP)ο
[0047] 圖24.在化溶液中在110°C下處理24小時后的球體的沈Μ圖像
[004引圖25.在化溶液中在110°C下處理48小時后的球體的邸D圖譜（*菊基憐灰石， # ：β-TCP)ο
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