用于腫瘤光動(dòng)力治療的血紅蛋白-光敏劑試劑及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是關(guān)于一種用于腫瘤光動(dòng)力治療的血紅蛋白-光敏劑試劑及其應(yīng)用，具體而言，本發(fā)明是關(guān)于一種血紅蛋白與光敏劑非共價(jià)結(jié)合的試劑，其可用于腫瘤光動(dòng)力治療方法，以血紅蛋白提供充足氧氣，增強(qiáng)光動(dòng)力治療的效果，以應(yīng)用于抑制腫瘤的生長。
【背景技術(shù)】
[0002]針對腫瘤的治療手段有很多，但目前最基本也是最主要的方法仍是手術(shù)、放療和化療。探索新的、毒副作用小的治療方法，或者在目前治療方法的基礎(chǔ)上增加一些輔助手段，進(jìn)而提高療效、減輕毒副作用，是目前腫瘤治療亟待解決的問題。
[0003]近年來，光動(dòng)力治療由于納米技術(shù)的發(fā)展引起了人們的廣泛關(guān)注。光動(dòng)力治療，主要是將吲哚菁綠(ICG)、卟啉衍生物和二氫卟吩_e6(Ce6)等光敏劑呈遞到腫瘤部位，在外部光源照射下，光敏劑能夠吸收光能，并將氧氣轉(zhuǎn)化為有細(xì)胞毒性的活性氧。該療法具有非侵入性、安全無毒和高效率等特點(diǎn)，隨著光纖技術(shù)的發(fā)展，從理論上說光動(dòng)力療法可以應(yīng)用于各種腫瘤的治療。然而，實(shí)際應(yīng)用中，腫瘤光動(dòng)力療法的治療效果卻不是令人很滿意。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明主要是對腫瘤光動(dòng)力療法進(jìn)行研究，提供一種相關(guān)的治療試劑及其制備方法與應(yīng)用，以增強(qiáng)光動(dòng)力治療的效果。
[0005]本案發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，光動(dòng)力療法中，氧氣作為反應(yīng)物對于腫瘤光動(dòng)力治療效果具有一定影響，腫瘤組織中由于血管的不規(guī)則生長而具有缺氧的特點(diǎn)，腫瘤缺氧限制了光動(dòng)力治療活性氧的產(chǎn)生，影響了治療效果。
[0006]—方面，本發(fā)明提供了一種血紅蛋白-光敏劑試劑，其可用于腫瘤光動(dòng)力治療方法，以血紅蛋白提供充足氧氣，增強(qiáng)光動(dòng)力治療的效果。
[0007]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的血紅蛋白-光敏劑試劑，包括一種血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物。
[0008]目前血紅蛋白作為運(yùn)氧載體在腫瘤方面的臨床應(yīng)用，主要體現(xiàn)在對放射療法的細(xì)胞增敏作用(缺氧腫瘤細(xì)胞對放療不敏感)；現(xiàn)有技術(shù)中尚未在腫瘤光動(dòng)力治療領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)利用含氧血紅蛋白提供氧氣以增強(qiáng)腫瘤光動(dòng)力治療的相關(guān)報(bào)道。本發(fā)明中將血紅蛋白與光敏劑非共價(jià)結(jié)合，用于腫瘤的光動(dòng)力治療，其中通過血紅蛋白供氧，可使腫瘤中有豐富的氧來源，能大大增強(qiáng)光動(dòng)力的療效。
[0009]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的血紅蛋白-光敏劑試劑中，所述血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物是按照以下方法制備得到的:
[0010]將血紅蛋白溶液與光敏劑溶液混合，得到血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物。
[0011]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物在制備時(shí)，血紅蛋白溶液與光敏劑溶液的混合在常壓、室溫條件下進(jìn)行即可。血紅蛋白溶液與光敏劑溶液后，血紅蛋白與光敏劑在溶液中接觸立即即可形成非共價(jià)結(jié)合物。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的血紅蛋白-光敏劑試劑中，所述血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物為充氧的血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物，其是按照以下方法制備得到的:
[0013]將血紅蛋白溶液與光敏劑溶液混合；向混合液中充氧，得到充氧的血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物。
[0014]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物在制備時(shí)，血紅蛋白的終濃度為0.4?15mg/mL;光敏劑的終濃度為1?500yg/mL。優(yōu)選地，充氧時(shí)，溶解氧濃度達(dá)到30mg/L以上，更優(yōu)選為30?35mg/L。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的血紅蛋白-光敏劑試劑中，所述血紅蛋白來源為動(dòng)物血液，不會(huì)引起交叉感染和凝集反應(yīng)。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的血紅蛋白-光敏劑試劑中，所述光敏劑選自吲哚菁綠、Ce6、血卟啉衍生物中的一種或多種。
[0017]等為光敏劑。血紅蛋白在充氧后能將氧氣釋放至缺氧的腫瘤中。血紅蛋白能與光敏劑分子進(jìn)行非共價(jià)結(jié)合，血紅蛋白攜帶的氧氣分子可以得到高效利用。采用激光為光源，在光敏劑和氧氣富集于腫瘤后照射，產(chǎn)生大量活性氧抑制腫瘤生長。
[0018]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的血紅蛋白-光敏劑試劑為包括血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物的溶液。更具體地，該溶液中，血紅蛋白的終濃度為5?15mg/mL;光敏劑優(yōu)選為吲哚菁綠，其在溶液中的終濃度為1?500yg/mL。進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明的血紅蛋白-光敏劑試劑為充氧后的包括血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物的溶液，該溶液中溶解氧濃度達(dá)到30?35mg/L。
[0019]另一方面，本發(fā)明還提供了所述的血紅蛋白與光敏劑的非共價(jià)結(jié)合物在制備用于腫瘤光動(dòng)力治療的血紅蛋白-光敏劑試劑中的應(yīng)用。具體應(yīng)用時(shí)，是將充氧的血紅蛋白-光敏劑試劑注射至腫瘤中，然后通過近紅外激光照射分布血紅蛋白-光敏劑試劑的腫瘤區(qū)域，腫瘤細(xì)胞將被增強(qiáng)的光動(dòng)力毒性殺死，腫瘤被破壞。
[0020]另一方面，本發(fā)明還提供了一種用于腫瘤光動(dòng)力治療的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括:
[0021]本發(fā)明所述的血紅蛋白-光敏劑試劑或制備所述血紅蛋白-光敏劑試劑的試劑材料；
[0022]激光光源(或稱激光器)。
[0023]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的用于腫瘤光動(dòng)力治療的系統(tǒng)中，其中制備所述血紅蛋白-光敏劑試劑的試劑材料例如包括血紅蛋白、光敏劑，還可進(jìn)一步包括充氧設(shè)備等。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明的用于腫瘤光動(dòng)力治療的系統(tǒng)中，所述激光光源為提供光敏劑激發(fā)波長的光源，具體可根據(jù)光敏劑不同提供不同激發(fā)波長，可分為可見激光和近紅外激光?？紤]到光對于組織的穿透能力，選擇近紅外激光更有利于臨床應(yīng)用，如吲哚菁綠一般采用808nm近紅外激光作為光源。光源一般采用單波長激光，較連續(xù)普通光源能量更為集中，功率易控制。激光的能量密度與光動(dòng)力活性氧的產(chǎn)生為正相關(guān)，但超過一定能量密度后，光動(dòng)力反應(yīng)的效率將達(dá)到穩(wěn)定。優(yōu)選地，激光器的激發(fā)光波長為600?820nm。具體應(yīng)用時(shí)，能量密度范圍為0.05?0.5W/cm2。此外，治療時(shí)長范圍為300?1800s。
[0025]另一方面，本發(fā)明還提供了一種利用本發(fā)明所述的系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤光動(dòng)力治療的方法，該方法包括:
[0026]將本發(fā)明所述的血紅蛋白-光敏劑試劑注入待治療的腫瘤內(nèi)；優(yōu)選地，所述血紅蛋白-光敏劑試劑的注入量以其中的血紅蛋白計(jì)為75?100mg/kg;
[0027]利用激光光源發(fā)出光敏劑激發(fā)波長的激光，照射注入所述血紅蛋白-光敏劑試劑的腫瘤區(qū)域，激發(fā)光波長為600?820nm，能量密度范圍為0.05?0.5ff/cm2;單次治療時(shí)長范圍為300?1800s。
[0028]本發(fā)明的方法，通過充足的氧氣供應(yīng)，能大大提高光動(dòng)力治療中活性氧的產(chǎn)量，療效增強(qiáng)顯著；另可通過調(diào)控激光光源的輸出能量密度和輸出時(shí)間，能將激光能量集中在腫瘤區(qū)域，減少對正常機(jī)體的影響。
[0029]本發(fā)明的有益技術(shù)效果:
[0030]本發(fā)明通過充足的氧氣供應(yīng)，能大大提高光動(dòng)力治療中活性氧的產(chǎn)量，療效增強(qiáng)顯著；
[0031 ]血紅蛋白中氧氣結(jié)合點(diǎn)與光敏劑距離小，氧氣得以充分轉(zhuǎn)化為活性氧；
[0032]活性氧能對腫瘤細(xì)胞造成不可逆的氧化損傷，導(dǎo)致腫瘤被破壞；
[0033]本發(fā)明的血紅蛋白-光敏劑的制備