蛋白無針皮下注射的制作方法
【專利說明】蛋白無針皮下注射
[0001] 本發(fā)明設(shè)及借助包括由噴嘴、腔室、活塞、操作裝置和驅(qū)動機(jī)構(gòu)構(gòu)成的單元的蛋白 給付裝置的對人和動物的蛋白無針皮下注射及相應(yīng)方法及其用途。
[0002] 對人和動物給付蛋白是一項特殊挑戰(zhàn)，因而蛋白注射大多借助非無針皮下注射進(jìn) 行（如注射器或類似物）。尤其在經(jīng)皮吸收注射時，治療蛋白必須穿過皮膚自身的蛋白。但 是，蛋白且尤其是重組蛋白作為藥劑的重要性越來越高。所述蛋白尤其設(shè)及運(yùn)樣的有效物 質(zhì)，如生長因子、抗體、荷爾蒙、酶、抑制劑/受體括抗劑、凝血因子和細(xì)胞因子。
[0003] 在W下的適應(yīng)癥或治療機(jī)會時，當(dāng)前按慣例采用基于蛋白的有效物質(zhì)(尤其是重 組蛋白）：
[0004] 抗凝血、哮喘、呼吸道感染、抗原、貧血（依泊汀Epoetin)、血液病、糖尿?。u 素）、生殖障礙、乙型肝炎/丙型肝炎（聚乙二醇干擾素 a-2a/2b)、骨折、癌癥、黃斑變性 (AMD)、囊性纖維化(阿法鏈道酶）、多發(fā)性硬化癥(那他珠單抗）、骨質(zhì)疏松癥(特立帕膚）、陣 發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、風(fēng)濕?。ㄓ⒎蚶魡慰?阿達(dá)木單抗）、粘膜炎（重組角化細(xì)胞生 長因子）、牛皮癖、脈毒癥(重組人活化蛋白C)、代謝障礙、移植(己利昔單抗）、發(fā)育障礙/肢 端肥大癥（促生長激素/培維索孟）、發(fā)育障礙/矮小（促生長激素）和傷口愈合（貝卡普勒 明）。
[0005] 在歐洲，目前允許超過150種W基因技術(shù)制造的藥，尤其是重組蛋白。
[0006] 但值得注意的是，如果利用所用宿主如細(xì)菌（如大腸桿菌)來制造重組蛋白，運(yùn)樣 的蛋白（不同于天生蛋白）未被處理，例如未被糖解。因此，重組蛋白與其真正的配對物大多 不是結(jié)構(gòu)相同的，而是僅功能相同。
[0007] 針對W下蛋白獲得基本相似的糖解方式，其借助良好創(chuàng)立的細(xì)胞系如仔倉鼠腎細(xì) 胞(BHK細(xì)胞）、中國倉鼠卵巢細(xì)胞(C冊細(xì)胞)或人類成纖維細(xì)胞來產(chǎn)生。
[000引就是說，例如對治療蛋白在制造 W及給服方式或施給方面存在監(jiān)管性高要求。
[0009] 還須保證:尤其保持獲得蛋白的特定功能的Ξ級結(jié)構(gòu)和四級結(jié)構(gòu)并且沒有受到給 服的影響或基本保持不受其影響。
[0010] 因而，對獲得蛋白且尤其重組蛋白或治療蛋白的功能重要的是：就足夠的藥效和 安全性而言，也可提供新的服藥方式，該服藥方式持續(xù)地適合所用藥物的高品質(zhì)。
[0011] 在現(xiàn)有技術(shù)中，針對待施用蛋白描述了非無針皮下注射。
[0012] 與之前一樣，人們迫切需要新的創(chuàng)新性注射系統(tǒng)，從而例如能有利地優(yōu)化給服的 劑量或藥理學(xué)(如再現(xiàn)性、有效性等）。
[0013] 出乎意料地現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，借助由噴嘴、腔室、活塞、操作裝置和驅(qū)動機(jī)構(gòu)構(gòu)成的單元 的蛋白給付裝置的對人和動物的蛋白無針皮下注射優(yōu)異適用于該目的。
[0014] 在一個尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，無針皮下注射垂直于皮膚表面而不是沿切向進(jìn) 行。
[0015] 因此，本發(fā)明設(shè)及包括由噴嘴、腔室、活塞、操作裝置和驅(qū)動機(jī)構(gòu)構(gòu)成的單元的蛋 白給付裝置，W應(yīng)用于對人或動物的(蛋白）無針皮下注射。
[0016] 在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該裝置W-次性系統(tǒng)形式構(gòu)成，因此只能使用一次 Γ單次使用"、"即用型"）。因此，待服蛋白已經(jīng)位于腔室中。腔室為此可w填充有蛋白并且 按照常規(guī)做法例如借助常用的速卡機(jī)構(gòu)在該裝置(也稱注射器)中被準(zhǔn)備好。
[0017] 待服蛋白能W溶解形式作為蛋白溶液或蛋白烙體存在于該腔室內(nèi)。
[0018] 例如該蛋白溶液或蛋白烙體可W包括含水緩沖溶液和其它常見的添加劑和輔助 劑。
[0019] 運(yùn)樣的蛋白溶液也能包含W下配方，其由蛋白、液態(tài)介質(zhì)和多糖(例如用于治療蛋 白，尤其是牛痘苗)構(gòu)成。
[0020] 已知的是，運(yùn)樣的系統(tǒng)如運(yùn)樣的聚合物流體在流體動力學(xué)上能被作為具有特殊流 動性能的非牛頓流體來描述，其可能是流變學(xué)主題（H.Pleiner，M.Liu，H.R.Brand, Rheo 1. Acta 39，560(2000))。因此，根據(jù)蛋白濃度在溶液中出現(xiàn)特殊的流變學(xué)行為（觸稠 性、震凝性、素流等）。宏觀上，隨著蛋白濃度增大能看到增大的溶液稠度(流動性下降），在 運(yùn)里，剪切應(yīng)力是決定性的。最終，剪切應(yīng)力在蛋白分子平面內(nèi)在一定壓力和溫度下根據(jù)蛋 白濃度歸為一級結(jié)構(gòu)、二級結(jié)構(gòu)、Ξ級結(jié)構(gòu)、四級結(jié)構(gòu)(折疊、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、線團(tuán)等，影響到例如 哈金斯系數(shù)等）。
[0021] 另外可W出乎意料地發(fā)現(xiàn)，圓柱形腔室(具有位于末端的徑向縮窄部，該徑向縮窄 部匯合至噴嘴)容許根據(jù)剛才作為聚合物所描述的蛋白溶液的剪切率的最佳剪切釋化。運(yùn) 允許基本保持決定性的治療蛋白的有效性，并且允許利于品質(zhì)的蛋白注射。因此，根據(jù)本發(fā) 明可獲得對其無針皮下注射而言優(yōu)化的蛋白用腔室。
[0022] 運(yùn)樣的圓柱形腔室具有位于末端的徑向縮窄部，該徑向縮窄部匯合至噴嘴，例如 如圖3、4a和4b所示。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該縮窄部呈漏斗形構(gòu)成。例如，該縮窄部或漏 斗的長度可W在直徑為4-7mm的圓柱形腔室的情況下(見圖4a)為4mm至7mm。
[0023] 因此，本發(fā)明設(shè)及一種蛋白給付裝置，包括由噴嘴、腔室、活塞、操作裝置和驅(qū)動機(jī) 構(gòu)構(gòu)成的單元，也用于對人或動物的（蛋白）無針皮下注射，在運(yùn)里，該裝置具有包括位于末 端的且通入噴嘴的徑向縮窄部的圓柱形腔室。
[0024] 在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該腔室或室壁由惰性材料構(gòu)成，確切說最好由塑料且 尤其是具有良好熱塑流動性、高強(qiáng)度、剛度和硬度的且針對蛋白產(chǎn)生低摩擦力的熱塑性塑 料構(gòu)成，例如環(huán)締控共聚物(C0C)且尤其是Topas渴。另外，C0C相對于蛋白有利地具有高的 生物相容性。
[0025] 前述的本發(fā)明措施(腔室的形狀和材料)還有利地阻止腔室在使用或注射中破裂。
[0026] 因此，在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及腔室，其裝有蛋白且尤其蛋白溶液，其中， 該腔室由塑料、尤其是熱塑性塑料且最好是環(huán)締控共聚物（C0C)構(gòu)成或制造，尤其優(yōu)選 Topas?。所述制造例如可W借助注塑法進(jìn)行。
[0027] 在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該裝置通過取下一個蓋帽，就隨即做好了無針皮下注 射的準(zhǔn)備。
[0028] 本發(fā)明人已經(jīng)展示了，無針皮下注射導(dǎo)致出乎意料高的給用蛋白血漿值。對本發(fā) 明重要的是，注射蛋白在此保留了其特定效果的功能性，因而例如基于蛋白的藥劑能通過 最合適的方式來給用。運(yùn)允許可再現(xiàn)的劑量配送并提高了患者安全性。還保證了改善的藥 理學(xué)。
[0029] 在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，該驅(qū)動機(jī)構(gòu)由彈黃機(jī)構(gòu)構(gòu)成，其例如在本申請人的DE 10 2008 063 519 A1、DE 10 2007 004 211 A1、DE 10 2007 018 868 A1或DE 10 2007 032 464 A1中有描述，或由氣體驅(qū)動機(jī)構(gòu)構(gòu)成，其例如在EP 1 125 593 B1或EP 1 243 281 B1中有描述，或由燃爆式驅(qū)動機(jī)構(gòu)構(gòu)成，其例如在EP 1 292 344 B1中有描述。
[0030] 在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，腔室的前封閉端具有至少一個或多個噴嘴，或甚至是 例如如DE 20 2008 017 814 U1所述的多孔系統(tǒng)。合適的噴嘴例如可W通過具有出入口的 空腔體實(shí)現(xiàn)。直徑例如可W為0.1mm至1mm。
[0031] 腔室容積最好可W在考慮不同腔室內(nèi)徑情況下從0.1毫升到約2.0毫升。
[0032] 該腔室適用于容納待給用的蛋白。
[0033] 在本發(fā)明范圍內(nèi)，"蛋白"是指多膚，其或許被化學(xué)改性，例如糖解、燒化