一種膠體果膠鉍藥物合物及其質(zhì)量控制方法
【專利說明】-種膠體果膠祕藥物合物及其質(zhì)量控制方法 [0001 ]技術(shù)領(lǐng)域設(shè)及一種膠體果膠祕藥物組合物的制備及其質(zhì)量控制方法 技術(shù)背景
[0002] 膠體果膠祕為一種果膠與祕生成的組成不定的復(fù)合物，作為原料藥，屬于胃粘膜 保護(hù)藥，其特征在于其分子是由D-半乳糖醒酸甲醋、D-半乳糖醒酸祕和D-半乳糖醒酸鐘的 結(jié)構(gòu)片段形成的高分子化合物W及生物大分子酸根形成的新的祕鹽類化合物。
[0003] 膠體果膠祕能在水中形成穩(wěn)定的膠體分散系，在人工胃液中形成凝膠，具有較強(qiáng) 的膠體特性，與潰瘍表面具有很強(qiáng)的親和力，促進(jìn)潰瘍的愈合和炎癥的消失，亦能刺激黏膜 上皮細(xì)胞分泌粘液和殺滅幽口螺桿菌，可在胃粘膜上形成一層牢固的保護(hù)膜，增強(qiáng)胃粘膜 的屏障保護(hù)作用，其顯著特點(diǎn)在于膠體特性及與受損傷胃腸粘膜和胃腸疾病的致病菌幽口 螺旋桿菌的高選擇性粘附作用。此粘附性粘附作用的強(qiáng)弱，對受損傷胃腸粘膜保護(hù)作用和 殺滅HP的作用呈正比關(guān)系，即此選擇性粘附作用越強(qiáng)，對受損傷胃腸粘膜保護(hù)作用和對幽 口螺旋桿菌殺滅作用越強(qiáng)，越有利于根除幽口螺旋桿菌，越有利于胃腸潰瘍的愈合和炎癥 的消除，越有利于降低胃腸疾病治愈后的復(fù)發(fā)率。與其它膠態(tài)祕制劑比較，膠體果膠祕的膠 體特性好，為膠體堿式構(gòu)祿酸祕鐘的7.4倍。而且祕屬微毒類物質(zhì)，祕吸收后分布于身體各 處，W腎最多，肝次之，而膠粘性好的膠態(tài)祕制劑，血祕于治療中上升緩慢，吸收少，可減少 因祕蓄積而對肝腎的影響。因此，膠體果膠祕的臨床治療效果與其特性黏數(shù)有關(guān)。
[0004] 膠體果膠祕的高選擇粘附性作用不僅取決于祕離子，而更大程度也決定于與其結(jié) 合的酸根，祕離子含量與果膠酸根含量的比例決定其膠體特性，對受損腸胃的粘膜、幽口螺 桿菌的高選擇性粘附作用。半乳糖醒酸為果膠酸根降解后的單體，酸和堿能將連接半乳糖 醒酸的糖巧鍵斷裂，使其由半乳糖醒酸聚合體變?yōu)榘肴樘切阉釂误w，測定膠體果膠祕中半 乳糖醒酸的含量，W控制祕離子和果膠酸根的比例，增強(qiáng)膠體果膠祕的膠體特性和治療效 果具有重要意義。
[000引另外，由于祕屬微毒類物質(zhì)，大多數(shù)化合物在消化道中難吸收，不溶于水，僅稍溶 于組織液。祕吸收后分布于身體各處，W腎最多，肝次之。大部分膽存在體內(nèi)的祕，在數(shù)周W 至數(shù)月內(nèi)方可由尿排出。因此必須嚴(yán)格控制祕每次的服用量，盡量減少祕蓄積而中毒，參照 含量均勻度要求，檢查其中有效物質(zhì)的含量均勻度。
[0006] 目前在膠體果膠祕制劑的制備中主要參照標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2010年版二部關(guān)于 膠體果膠祕規(guī)定，其檢測標(biāo)準(zhǔn)主要為新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于膠體果膠祕的質(zhì)量檢測方法和標(biāo) 準(zhǔn)，W上運(yùn)些標(biāo)準(zhǔn)中僅對陽離子祕的含量進(jìn)行控制，未對與療效有關(guān)的指標(biāo)等做出規(guī)定。
[0007] WS1-(X-104)-96Z膠體果膠祕新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了原料藥膠體果膠祕的藥品標(biāo) 準(zhǔn)，但對于膠體果膠祕藥物組合物的標(biāo)準(zhǔn)，不同的劑型，其標(biāo)準(zhǔn)不同，療效也不同。
[000引申請?zhí)枮?01110300984.1的中國專利提出了膠體果膠祕藥物組合物的質(zhì)量檢測 方法，針對現(xiàn)行的膠體果膠祕及其藥物制劑的質(zhì)量控制方法存在對與療效有關(guān)的指標(biāo)質(zhì)控 不夠嚴(yán)謹(jǐn)，W致產(chǎn)生對療效較差的產(chǎn)品可控性查的問題。增加了特性黏數(shù)、均勻性、半乳糖 醒酸含量測定項目及指標(biāo)，有效的保證產(chǎn)品的臨床療效，但未對其中各技術(shù)參數(shù)做更為細(xì) 致的研究，W至于本領(lǐng)域技術(shù)人員無法更進(jìn)一步提高膠體果膠祕的療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 所述的目的在于提供一種膠體果膠祕藥物組合物，其劑型為干混懸劑；
[0010] 所述的另一個目的在于提供一種膠體果膠祕藥物組合物的質(zhì)量控制方法，彌補(bǔ)現(xiàn) 有技術(shù)中對于膠體果膠祕制劑(干混懸劑)對于質(zhì)量控制和檢測標(biāo)準(zhǔn)的空白，提高膠體果膠 祕制劑的質(zhì)量，為產(chǎn)品臨床用藥的安全、有效提供保證。
[0011] 為實現(xiàn)所述的目的，可W通過W下方式實現(xiàn)：
[0012] 所述膠體果膠祕藥物組合物的成分及含量配比如下：
[0013] 重量份為130-160份原料藥膠體果膠祕（W祕計），重量份為420-460份的填充劑， 重量份為10-20份的絮凝劑，其中填充劑可選甘露醇，絮凝劑可選憐酸氨二鋼。
[0014] 所述中還可加入甜菊素，澄油香精中的一種或兩種，作為矯味劑。
[0015] 優(yōu)選的，所述各組分的重量比為：
[0016] 膠體果膠祕（W祕計)150份;甘露醇455份;憐酸氨二鋼15份。
[0017] 所述的技術(shù)方案為：
[0018] 提供一種膠體果膠祕藥物組合物，并對所述膠體果膠祕藥物組合物的特性黏數(shù)， 半乳糖醒酸含量，祕離子含量均勻度中的任一個或者幾個指標(biāo)進(jìn)行控制。
[0019] 其中，所述藥物組合物特性黏數(shù)的測定方法按照《中國藥典》2010年版二部附錄VI G黏度測定法中的第=法進(jìn)行測定，其數(shù)值為不低于1000。
[0020] 該藥物組合物特性黏數(shù)的測定方法為:精密稱取膠體果膠祕干混懸劑50mg，置于 100mL容量瓶中，加水約30ml，振搖或超聲使其均勻分散，并加水定容至刻度，搖勻，用3號垂 烙玻璃漏斗濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液20ml裝入潔凈、干燥的烏氏黏度計（《中國藥典》 2010年版二部附錄VIG黏度測定法中的第=法)的球B內(nèi)，將黏度計垂直固定于恒溫(25°C± 0. TC)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分鐘后，將管口 1、3各接一乳膠管，夾住管 口3的膠管、自管口 1處抽氣，使供試品溶液的液面緩緩升高至球C的中部，放開管口3,再放 開管口 1，使供試品溶液在管內(nèi)自然下落，用秒表準(zhǔn)確記錄液面至測定線mi下降至測定線m2 處的流出時間，重復(fù)測定兩次，兩次測定值相差不得超過0.1秒，取兩次的平均值為供試品 溶液的流出時間（T);取經(jīng)3號垂烙玻璃漏斗濾過的純水，同樣重復(fù)2次，2次測定值應(yīng)相同， 為純水的流出時間(To);計算特性黏數(shù)h]。
[0022] 式中C為供試品溶液中祕的濃度，g/ml。
[0023] 所述膠體果膠祕藥物組合物半乳糖醒酸含量按照《中國藥典》2010年版二部附錄 VII A電位滴定法測定。
[0024] 半乳糖醒酸含量的測定方法為:取重量差異項下的內(nèi)容物約5.Og,精密稱定，置燒 杯中，加60%乙醇-鹽酸（20: l)150ml，攬拌10分鐘，轉(zhuǎn)移至恒重的濾器(30~60ml的垂烙相 蝸或布氏漏斗）中，用上述溶液洗涂6次，每次15ml，繼續(xù)用60%乙醇洗至濾液不顯氯化物反 應(yīng)，再加乙醇20ml洗涂，殘渣在105 °C分別干燥1小時，放冷，稱重。精密稱取干燥殘渣量的1/ 5重量，置250ml燒杯中，加乙醇2ml潤濕，加新沸的冷水100ml，振搖，置磁力攬拌器上，攬拌 使分散均勻，加酪獻(xiàn)試液5滴，加氨氧化鋼滴定液(0.5mol/L)20.0 ml，攬拌15分鐘后，加鹽酸 滴定液(〇.5mol/L)20.0ml振搖至粉紅色消失，照電位滴定法(附錄VII A)用氨氧化鋼滴定 液(0.5mol/L)測定，記錄消耗的氨氧化鋼滴定液體積。每1ml氨氧化鋼滴定液(0.5mol/L)相 當(dāng)于97.07mg的半乳糖醒酸。
[0025] 控制每1.46g膠體果膠祕干混懸劑中半乳糖醒酸的含量不低于0.4g，半乳糖醒酸 的轉(zhuǎn)移率為96-102 %。
[0026] 所述膠體果膠祕藥物組合物祕離子含量應(yīng)為標(biāo)示量的90-110%，祕離子的含量均 勻度A+1.80S為不大于5。
[0027] 所述的膠體果膠祕藥物組合物照《中國藥典》2010年版二部附錄X E含量均勻度方 法測定，其中祕離子含量的測定方法為，取所述膠體果膠祕藥物組合物10袋，每袋1.46g，分 別置500ml的錐形瓶中，加硝酸溶液(濃硝酸與水的體積比為1:2) IOml，加熱使溶解，再加水 300ml與二甲酪澄指示液4滴，用乙二胺四醋酸二鋼滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黃色。 每1ml的乙二胺四醋酸二鋼滴定液(0.05mol/L)相當(dāng)于10.45mg的祕(Bi);
[0028] 求10袋藥物組合物祕離子含量的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差S，W及標(biāo)示量與均值之差的絕 對值A(chǔ)U= 1100-平均值I )，計算A+1.8S的數(shù)值。其所得結(jié)果應(yīng)符合（中國藥典2010年版二部 附錄XE含量均勻度)規(guī)定。
[0029 ]所述膠體果膠祕藥物組合物還具有W下指標(biāo)：
[0030] 含果膠祕W祕(Bi)計算，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0% ;
[0031 ]【性狀】所述藥物組合物為微黃色粉末或顆粒;氣芳香，味甜。
[0032] 【鑒別】（1)取所述藥物組合物的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于祕〇.75mg)，加水IOml,攬拌， 用稀硫酸酸化，加10 %硫脈溶液數(shù)滴，即生成深黃色。
[0033] (2)取所述藥物組合物的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于祕1.5mg )，加水2 5m 1，攬拌，用稀硫酸 3~5滴酸化后，生成絮狀沉淀，加艦化鐘試液，即生成黃色至棟黃色沉淀。
[0034] (3)取所述藥物組合物的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于祕15mg)，加熱水IOml，攬拌均勻，放 冷，加乙醇IOml,即發(fā)生膠凝。
[0035]【檢查】堿度取所述藥物組合物的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于祕15mg)，加水100mL，振搖， 依法測定（中國藥典2010年版二部附錄VIH)，pH值應(yīng)為8.5~10.5。
[0036] 干燥失重取所述藥物組合物，在105°C干燥至恒重，減失重量不得過2.0% (中國藥 典2010年版二部附錄ML)
[0037] 沉降體積比取所述藥物組合物的細(xì)粉約相當(dāng)于祕15mg，加水100ml，用力振搖1分 鐘，靜置1小時，應(yīng)符合規(guī)定（中國藥典2010年版二部附錄I 0)。
[0038] 所述其他應(yīng)符合口服混懸劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（中國藥典2010年版二部附錄I 0)〇
[0039] 所述優(yōu)選的，所述膠體果膠祕藥物組合物的指標(biāo)為：
[0040] 1)所述藥物組合物中，含果膠祕，W祕Bi計算，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0% ;
[0041 ] 2)所述藥物組合物性狀應(yīng)為微黃色粉末或顆粒;氣芳香，味甜；
[0042] 3)所述藥物組合物堿度pH值應(yīng)為8.5~10.5，
[0043]