特拉唑嗪治療帕金森癥的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及特拉唑嗪的新制藥用途，特別是涉及特拉唑嗪治 療帕金森癥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 特拉唑嗪(Terazosin)通常以其鹽酸鹽用于臨床，已上市片劑或膠囊劑的規(guī)格有 lmg、2mg和5mg等。鹽酸特拉唑嗪可用于治療良性前列腺增生癥，也可用于治療高血壓，可單 獨(dú)使用或與其它抗高血壓藥物如利尿劑或α?-腎上腺素能阻滯劑合用。針對現(xiàn)有的臨床適 應(yīng)癥，特拉唑嗪用于成人的日劑量常用范圍為1~l〇mg。特拉唑嗪用于治療良性前列腺增生 (BPH)，用藥后良性前列腺增生癥狀減輕和尿流速改善與膀胱頸和前列腺中的α?-腎上腺素 能受體阻斷所引起的平滑肌松弛有關(guān)。因?yàn)樵诎螂左w中有相對少的α?-腎上腺素能受體，因 此特拉唑嗪能夠減輕膀胱出口的阻塞而不影響膀胱的收縮。此外，特拉唑嗪通過減少總外 周血管阻力從而使血壓降低。特拉唑嗪的血管舒張、血壓降低作用似乎主要是由α?-腎上腺 素能受體阻斷所引起的。
[0003] 特拉唑嗪化學(xué)名為(4-(4-氨基-6，7_二甲氧基喹唑啉-2-基）哌嗪-1-基）（四氫呋 喃-2-基）甲酮，分子式為C19H25N5O4,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為以下式I:
[0005] 特拉唑嗪(Terazosin，在本文中可以用TZ代替)通常以其鹽酸鹽用于臨床，已上市 片劑或膠囊劑的規(guī)格有l(wèi)mg、2mg和5mg。鹽酸特拉唑嗪可用于治療良性前列腺增生，也可用 于治療高血壓，可單獨(dú)使用或與其它抗高血壓藥物如利尿劑或α?-腎上腺素能阻滯劑聯(lián)合 使用（Wilde MI，F(xiàn)itton A，Sorkin EM( 1993)Terazosin.A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties，and therapeutic potential in benign prostatic hyperplasia.Drugs&aging 3:258-277；Achari R，Hosmane B，Bonacci E，0'Dea R(2000)The relationship between terazosin dose and blood pressure response in hypertensive patients. Journal of clinical pharmacology 40:1166- 1172；Zusman RM(2000)The role of alpha 1-blockers in combination therapy for hypertension. International journal of clinical practice54:36-40) 〇特拉挫嗪用于 治療良性前列腺增生(BPH)，用藥后良性前列腺增生癥狀減輕和尿流速改善與膀胱頸和前 列腺中的α?-腎上腺素能受體阻斷所引起的平滑肌松弛有關(guān)。因?yàn)樵诎螂左w中有相對少的α 1-腎上腺素能受體，因此特拉唑嗪能夠減輕膀胱出口的阻塞而不影響膀胱的收縮(Wilt TJ,Howe Rff,Rutks IR,MacDonald R(2002)Terazosin for benign prostatic hyperplasia.The Cochrane database of systematic reviews。0003851)。此外，特拉挫 嗪通過減少總外周血管阻力從而使血壓降低。特拉唑嗪的血管舒張、血壓降低作用主要是 由α?-腎上腺素能受體阻斷所引起的。
[0006] 帕金森癥分為兩類:一類是家族遺傳性的，占發(fā)病人數(shù)的5 %左右;一類是偶發(fā)性 的，占發(fā)病人數(shù)的95%左右。在家族遺傳性的帕金森癥病人中，有兩個基因的突變被廣泛研 究，分別是Pinkl和Parkin。這兩個基因的主要功能是參與線粒體的更新及代謝[￥;^68-Bauza C,Zhou C,Huang Y,Cui M,de Vries RL,et al.(2010)PINKl-dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy.Proc Natl Acad Sci USA 107:378_383;Matsuda N，Sato S，Shiba K，0katsu K，Saisho K，et al.(2010) PINKlstabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy.J Cell Biol 189:211- 221]。
[0007] 眾所周知，大腦的神經(jīng)元是一類生理活動極為活躍的細(xì)胞，它們的正常運(yùn)轉(zhuǎn)需要 大量能量，因此，線粒體的代謝功能極為重要。但同時，線粒體的過度活動也導(dǎo)致了大量的 線粒體氧化應(yīng)激、線粒體DNA的損傷等副作用。這時，線粒體通過斷裂，將受損的線粒體通過 自系統(tǒng)排除掉[Knott AB，Bossy-Wetzel E(2008) Impairing the mi tochondrial fission and fusion balance:a new mechanism of neurodegeneration.Ann N Y Acad Sci 1147: 283-292]。當(dāng)線粒體的膜電位減低時，Parkin從細(xì)胞漿中被招募到線粒體上，這 一過程是Pinkl依賴的。因此，Pinkl和Parkin是識別斷裂線粒體的關(guān)鍵蛋白。然后，Pinkl通 過招募Parkin，而Parkin招募自系統(tǒng)，達(dá)到對線粒體的吞 (mitophagy) [Vives-Bauza C，Zhou C，Huang Y，Cui M，de Vries RL，et al·(2010)PINKl_dependent recruitment of Parkin to mitochondria in mitophagy.Proc Natl Acad Sci USA 107:378-383; Matsuda N，Sato S，Shiba K，0katsu K，Saisho K，et al.(2010)PINKlstabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy.J Cell Biol 189:211-221]〇當(dāng)Pinkl或 Parkin發(fā)生突變時，線粒體的自噬系統(tǒng)無法完成，導(dǎo)致大量受損的線粒體無法被代謝掉，從 而阻礙了線粒體的自主更新。這一過程，導(dǎo)致了線粒體功能的下降。因細(xì)胞的能量供應(yīng)不 足，最終導(dǎo)致了神經(jīng)元的功能下降及細(xì)胞死亡[Narendra DP，Jin SM，Tanaka A，Suen DF， Gautier CA，et al·(2010)PINK 1 is selectively stabilized on impaired mitochondria to activate Parkin. PLoS Biol 8:e100 0298]〇
[0008] 與Pinkl和Parkin的突變相似，偶發(fā)性的帕金森癥也是線粒體功能出現(xiàn)了障礙導(dǎo) 致的。大量的文獻(xiàn)報道掲示，偶發(fā)性的帕金森癥與農(nóng)藥、化學(xué)污染物的毒性有密切關(guān)系。這 些有害的化合物主要是損傷線粒體的呼吸鏈，如常見的MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2,3,6-四 氫吡啶）、R 〇tan〇ne(魚藤酮，一種殺蟲劑），它們是線粒體呼吸鏈復(fù)合體的抑制劑 [Greenamyre JT，Betarbet R,Sherer TB(2003)The rotenone model of Parkinson's disease:genes，environment and mitochondria.Parkinsonism Relat Disord 9Suppl 2:S59-64；Luo Y，Hoffer A，Hoffer B，Qi X(2015)Mitochondria:A Therapeutic Target for Parkinson's Disease Int J Mol Sci 16:20704-20730]。在動物模型中（如果繩、小 鼠和大鼠），低劑量的MPTP或魚藤酮可導(dǎo)致特異性的多巴胺神經(jīng)元死亡及經(jīng)典的帕金森癥 狀（肌肉僵直、肢體顫抖）[Liao J,Morin LW, Ahmad ST(2014)Methods to characterize spontaneous and startie-induced locomotion in a rotenone-induced Parkinson's disease model of Drosophila.J Vis Exp;Liu Y,Sun JD,Song LK,Li J,Chu SF,et al. (2015)Environment-contact administration of rotenone:A new rodent model of Parkinson's disease.Behav Brain Res 294:149-161;Puchades M,Sogn CJ,Maehlen J, Bergersen LH,Gundersen V(2013)Unaltered lactate and glucose transporter levels in the MPTP mouse model of Parkinson's disease.J Parkinsons Di