吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作為IDO抑制劑的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作為ID0抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]吲噪胺2，3-雙加氧酶（Indoleamine 2，3-dioxygenase，ID0)是催化色氨酸等吲噪 胺類分子中吲哚環(huán)氧化裂解，使其按犬尿酸途徑分解代謝的限速酶。
[0003] ID0在腫瘤免疫豁免及腫瘤發(fā)生過程中起著重要作用。正常情況下，ID0在體內(nèi)呈 低水平表達(dá)，而大多數(shù)腫瘤細(xì)胞則會(huì)組成的高表達(dá)ID0,將L-色氨酸轉(zhuǎn)化為N-甲酰犬尿氨 酸，降低了細(xì)胞微環(huán)境中的色氨酸濃度，使得色氨酸依賴的T細(xì)胞合成停滯于G1期，T細(xì)胞增 殖受到抑制，從而抑制了機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤組織的殺傷作用。同時(shí)，ID0作用下色氨酸的 代謝產(chǎn)物存在細(xì)胞毒性，可對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生直接溶解作用。
[0004] 因此，抑制ID0的活性可以有效地阻止腫瘤細(xì)胞周圍色氨酸的降解，促進(jìn)T細(xì)胞的 增殖，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。并且，ID0抑制劑還可以與化療藥物合用，降低 腫瘤細(xì)胞的耐藥性，從而增強(qiáng)常規(guī)細(xì)胞毒療法的抗腫瘤活性。同時(shí)服用ID0抑制劑也可提高 癌癥病人的治療性疫苗的療效。
[0005] 除了在腫瘤細(xì)胞耐藥性方面發(fā)揮著重要作用，ID0還與多種與細(xì)胞免疫激活相關(guān) 的疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。ID0已被證實(shí)是與細(xì)胞免疫激活相關(guān)的感染、惡性腫瘤、自身 免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶標(biāo)。同時(shí)，抑制ID0還是對(duì)于患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁 癥，阿爾茨海默病的病人的重要治療策略。因此，ID0抑制劑具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一類全新結(jié)構(gòu)的ID0抑制劑類藥物，它們均是吡啶并[3,4_b]吲哚衍 生物。
[0007] 本發(fā)明提供了式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前藥、或其溶劑合物 在制備ID0抑制劑類藥物中的用途：

[0009] 其中，
[0010]
:上相鄰的一個(gè)-OH和一個(gè)-C00H取代、 環(huán)上的一個(gè)或 多個(gè)取代基；所述取代基選自鹵素、三氟甲基、甲基、非甲基的烷基、烷氧基、酯基、-〇11、-COOH、-CONHOH、-CH2COOH、-S0 3H、-SO2NH2 或-BOOH;
[0011]
?Ε任意位置并合的芳環(huán)或取代的芳環(huán)、五元芳香或非芳香雜環(huán)、 六元芳香或非芳香雜環(huán)、五元飽和環(huán)或六元飽和環(huán)；
[0013] 當(dāng)Β表示無時(shí)，L的一端與R比啶并[3,4-b]吲噪結(jié)構(gòu)中R比略環(huán)上的氮原子相連，另一
[0014]
在任意位置并合的芳環(huán)或取代的芳環(huán)、五元芳香或非芳香雜環(huán)、六 元芳香或非芳香雜環(huán)、五元飽和環(huán)或六元飽和環(huán)時(shí)，L的一端與P比啶并[3,4-b]吲噪結(jié)構(gòu)中 吡咯環(huán)上的氮原子相連，
[0015] X表示碳或者氮。
[0016] 進(jìn)一步地，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式(I a)或式(I b)所示：
[0018]其中，X和A如權(quán)利要求1中所定義。
[00?9 ]更進(jìn)一步地，所述化合物的結(jié)構(gòu)如式（I aa)或式（I ba)所示：
[0021 ] 其中，R表示苯環(huán)上的1~3個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、-C00H或-C00Ra;R a選自 Cl~6的烷基。
[0022]更進(jìn)一步地，所述R表示苯環(huán)上的1個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、-⑶0!1或-C00Ra; Ra選自C1~6的烷基。
[0023]更進(jìn)一步地，所述鹵素選自氯，Ra選自甲基或乙基。
[0024] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物選自如下化合物之一：
[0025]
[0026] 進(jìn)一步地，所述藥物是預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病、白內(nèi)障、細(xì)胞免疫激活相關(guān) 的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌癥、抑郁癥或色氨酸代謝異常的藥物。
[0027] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是以前述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為 活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的制劑。
[0028] 本發(fā)明還提供了所述藥物組合物在制備ID0抑制劑類藥物中的用途。
[0029] 進(jìn)一步地，所述藥物是預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病、白內(nèi)障、細(xì)胞免疫激活相關(guān) 的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌癥、抑郁癥或色氨酸代謝異常的藥物。
[0030] 本發(fā)明所述的鹵素包括但不限于氟、氯、溴、碘。
[0031] 本發(fā)明所述&~C6的烷基是指具有1~6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
[0032] 所述前藥是前述化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性或甚至沒有活 性，但是在給藥后，在生理?xiàng)l件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的 生物活性形式。
[0033] 所述的制劑可以包括注射劑或口服制劑。
[0034] 本發(fā)明的一種或多種化合物可以彼此聯(lián)合使用，也可選擇將本發(fā)明的化合物與任 何其它的活性試劑結(jié)合使用，用于制備ID0抑制劑。如果使用的是一組化合物，則可將這些 化合物同時(shí)、分別或有序地對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行給藥。
[0035] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料，是指除活性成分以外包含在劑型中的物質(zhì)。 [0036]經(jīng)試驗(yàn)證明，本發(fā)明提供的吡啶并[3,4_b]吲哚衍生物對(duì)ID0蛋白具有優(yōu)異的抑制 作用，可以用于治療多種疾病，如阿爾茨海默病、白內(nèi)障、細(xì)胞免疫激活相關(guān)的感染、自身免 疫性疾病、艾滋病、癌癥、抑郁癥或色氨酸代謝異常等。
[0037]同時(shí)，本發(fā)明提供的吡啶并[3,4_b]吲哚衍生物，該結(jié)構(gòu)是全新的具有ID0抑制活 性的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即將吡啶并[3,4-b]吲哚結(jié)構(gòu)與另一環(huán)狀結(jié)構(gòu)通過L所示的橋聯(lián)結(jié)構(gòu)合并在 同一分子中。因此，本發(fā)明也為吡啶并[3,4-b]吲哚結(jié)構(gòu)提供了新的衍生化方向和用途。
[0038]顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0039]以下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0040]實(shí)施例1本發(fā)明化合物關(guān)鍵中間體的制備
[0041 ] 1、2-(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基）乙酸乙酯（2)的合成
[0043] 將購買于百靈威CAS號(hào)為244-63-3;產(chǎn)品編號(hào)為230515的原料化合物1(0.50g， 2.98mmo 1)和60 %NaH(0.24g，5.96mmo 1)置于圓底燒瓶中，再用1 OmLDMF將其溶解，常溫?cái)嚢?2h后，將溴乙酸乙酯(0.49mL，4.46mmol)滴加到上述反應(yīng)液中，室溫反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)原料基 本反應(yīng)完全。
[0044]加水，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、濃縮后粗品經(jīng)硅膠柱層析 (CH2C12: CH30H=60:1)純化，得淡黃色固體化合物2 (0.40g，收率54 % )。
[0045] 化合物2:? NMR(400MHz，CDC13) :S8.85(s，lH)，8.52(d，J = 5.0Hz，lH)，8.17(d，J = 7.8Hz，lH)，7.99(d，J = 5.1Hz，lH)，7.63(t，J = 7.8Hz，lH)，7.42(d，J = 8.3Hz，lH)，7.35 (t ,J = 7.5Hz,lH),5.10(s,lH),4.25(q ,J = 7.1Hz,2H),1.27(t ,J = 7.1Hz,3H)〇
[0046] 2、2-( 9H-吡啶并[3，4-b ]吲哚-9-基）乙酸（3)的合成
[0048]用5mL水和5mL乙醇將化合物2(0 · 20g，0 · 79mmol)和Na0H(0 · 10g，2 · 37mmol)溶解， 升溫至100°C反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。
[0049] 之后將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，加水，用稀HC1將pH調(diào)至6~7時(shí)有 白色固體析出，過濾，真空干燥箱干燥得白色固體化合物3 (0.16g，收率90 % )，純度經(jīng)HPLC 檢測(cè)大于90 %。
[0050] 3、（1-(叔-丁氧羰基)氨基）乙醇-(4-甲苯磺酸)酯(6)的合成
[0052] 將購買于瑞歐克科技CAS號(hào)為26690-80-2;產(chǎn)品編號(hào)為R0K11845-2的原料(叔丁氧 羰基)氨基乙醇(5 · 00g，31 · 06mmo 1)和TsCl (11 · 88g，62 · 12mmo 1)溶解在20mL吡啶中，室溫?cái)?拌反應(yīng)12h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。
[0053]減壓蒸餾除去一部分吡啶，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、濃縮 后粗品經(jīng)硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯= 3:1)純化得白色固體化合物6(4.89g，收率 50%)〇
[0054] 4、叔-丁氧基(2-(9H_吡啶并[3,4_b]B引噪-9-基）乙基)氨基甲酸酯(7)的合成
[0056]將化合物 1(0.5(^，2.98_〇1)和60%恥!1(0.248,5.96111111〇1)置于圓底燒瓶中，再用 lOmLDMF將其溶解，45°C攪拌2h后，再將化合物6(2.81g，8.94mmol)加入上述反應(yīng)液中，室溫 攪拌16h，TLC檢測(cè)原料基本反應(yīng)完全。
[0057]加水，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、濃縮后粗品經(jīng)硅膠柱層析 (CH2C12: CH30H=30:1)純化得淡黃色固體化合物7 (0.74g，收率77 % )。
[0058] 化合物7:? NMR(400MHz，CDCl3):S(ppm)8.92(s，lH)，8.49(d，J = 5.2Hz，lH)，8.17 (d ,J = 7.8Hz, 1H) ,7.98(dd,J = 5.2Hz, 0.8Hz, 1H), 7.62( t,J = 7.2Hz, 1H) ,7.55(d,J = 8.3Hz,lH),7.33(t,J = 7.8Hz,lH) ,4.65(s,br,lH) ,4.59(t,J = 5.7Hz,2H) ,3