水溶性或非水溶性的治療劑向體腔表面的局部遞送的制作方法
【專利說明】
[0001 ] 本申請是申請日為2010年3月17日、申請?zhí)枮?01080064497.3、發(fā)明名稱為"水溶 性或非水溶性的治療劑向體腔表面的局部遞送"的中國發(fā)明專利申請的分案申請。
[000^ 相關(guān)申請
[0003] 本申請?jiān)O(shè)及并要求2010年2月24日提交的美國專利申請第12/712,134號的優(yōu)先 權(quán)，并且該申請參考包括在此。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明的實(shí)施方式設(shè)及醫(yī)療治療劑遞送領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明的實(shí)施方式設(shè)及 用于向正?；蚧疾◇w腔的表面局部遞送水溶性或非水溶性的治療劑的方法和裝置。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)襯和上皮細(xì)胞內(nèi)襯的體腔壁中會發(fā)生與顯著的發(fā)病率和死亡率有 關(guān)的散發(fā)、遺傳、環(huán)境和醫(yī)源性疾病。例如，在動脈壁中發(fā)生動脈粥樣硬化和術(shù)后再狹窄。在 胃腸道壁中發(fā)生腺癌、食管靜脈曲張和膽管癌。運(yùn)些疾病全身藥物治療的功效可能受到患 病組織的藥物遞送不足和/或非患病組織的劑量限制性組織毒性作用的限制。藥物向體腔 壁中的患病組織局部遞送可W克服運(yùn)些限制：可W實(shí)現(xiàn)藥物的治療濃度而不引起全身毒 性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的實(shí)施方式掲示了一種涂覆一次性醫(yī)療裝置（medical disposable device)的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)，例如球囊導(dǎo)管的球囊的新方法，其可用于向體腔表面局部遞送治療 劑。該方法能夠形成具有高水平治療劑(例如紫杉醇）的涂層，采用設(shè)計(jì)成能夠通過簡單可 重復(fù)、因而可容易制造的應(yīng)用工藝，在球囊表面上形成均一治療劑密度的涂層的獨(dú)特化學(xué) 配方。運(yùn)種新的涂覆方法可用于局部遞送均一劑量的水溶性或非水溶性的治療劑W治療體 腔壁中發(fā)生的各種疾病。此外，該新的涂覆方法可容納針對獨(dú)特治療目標(biāo)的治療水平的治 療劑的組合(例如紫杉醇和醋酸地塞米松）W提高該方法的治療功效。
[000引在一個實(shí)施方式中，涂覆溶液是在具有外表面的可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)（例如用于脈管系統(tǒng) 的冠狀動脈或外周動脈的血管成形術(shù)球囊)上單次浸涂，從而在所述可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的外表面 上形成兩親聚合物涂層。所述涂覆溶液可W包含主要或者排他性地是非水溶劑中的兩親聚 合物或者共聚物，治療劑或者治療劑的組合(例如，紫杉醇和醋酸地塞米松）W及可任選的 增塑劑和/或蠟。在一個實(shí)施方式中，兩親聚合物或共聚物與艦絡(luò)合，艦不是共價結(jié)合于兩 親聚合物或共聚物。涂覆溶液也可包含多種兩親聚合物或共聚物。涂覆之后，將球囊干燥并 折疊用于遞送。
[0009]涂覆的一次性醫(yī)療裝置可W在治療操作中使用。在一個實(shí)施方式中，將涂覆的一 次性醫(yī)療裝置插入體腔，擴(kuò)張W使非持久性的兩親聚合物涂層接觸抵靠體腔。當(dāng)涂層在體 內(nèi)暴露于水性液體如血液時立即發(fā)生水合作用，導(dǎo)致非持久性的兩親聚合物涂層溶解并且 治療劑釋放進(jìn)入體腔的組織中。在一個實(shí)施方式中，血液中的聚合物或者共聚物的顯著溶 解性或者完全溶解性可W防止與兩親聚合物涂層有關(guān)的血栓危害，并允許在治療操作時從 一次性醫(yī)療裝置快速并均勻地去除涂層。因此，兩親聚合物涂層在可通過體液去除方面是 生物溶蝕性的，且是非持久性的。在一個實(shí)施方式中，在180秒的體內(nèi)膨脹中從裝置中去除 了至少50體積％的兩親聚合物涂層。在一個實(shí)施方式中，在300秒的體內(nèi)膨脹中從裝置去除 了至少90%的兩親聚合物涂層，更優(yōu)選地180秒或者90秒的體內(nèi)膨脹中從裝置去除了至少 90%的兩親聚合物涂層。并且，兩親聚合物涂層的主動溶出可能有助于疏水、基本不溶于水 的治療劑如紫杉醇從裝置(例如球囊)轉(zhuǎn)移至組織。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，兩親聚合物或共聚物可W與艦絡(luò)合。顯示絡(luò)合的艦增加 了不溶于水的治療劑如紫杉醇、雷帕霉素和依維莫司在水性條件中的溶解度。運(yùn)表明絡(luò)合 的艦可W在體內(nèi)額外地幫助不溶于水的治療劑的組織攝取。在一個實(shí)施方式中，干燥的兩 親聚合物涂層包含分散在包含至少一種與艦絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物W及任選的增塑 劑和/或蠟的聚合物基質(zhì)中的治療劑。
[0011] 所述兩親聚合物或者共聚物可W是完全或者部分兩親的。在一個實(shí)施方式中，涂 層的連續(xù)聚集體聚合物基質(zhì)在水性溶劑中是可均勻溶解的并且是可W從導(dǎo)管組件的可擴(kuò) 張結(jié)構(gòu)的外表面去除的，在非水溶劑中至少部分可溶。在水性溶劑中顯著可溶或者完全可 溶是有利的，因?yàn)檠褐械耐耆芙庑钥蒞防止與兩親聚合物涂層有關(guān)的血栓危害。在涂 覆過程中在非水性溶劑中具有至少部分溶解性是有利的，其中兩親聚合物或共聚物W及非 水溶性治療劑溶解在同一溶液中。
[0012] 在一個實(shí)施方式中，干燥的兩親聚合物涂層包含至少一種與艦絡(luò)合的兩親聚合物 或共聚物W及至少一種未與艦絡(luò)合的兩親聚合物或共聚物。在一個實(shí)施方式中，干燥涂層 中25-100重量％的總兩親聚合物或共聚物與艦絡(luò)合。例如，干燥涂層可包含0-75重量％不 能與艦絡(luò)合的兩親聚合物和25-100重量％艦化PVP作為兩親聚合物組分。
[0013] 在一個實(shí)施方式中，球囊上存在的干燥涂層中艦與艦可絡(luò)合的兩親聚合物和/或 共聚物的重量比（I/P)為1-30%，治療劑(藥物）與聚合物基質(zhì)的重量比（D/P)為25-100%， 藥物密度約為0.1-10.0 yg/mm2。在一個實(shí)施方式中，導(dǎo)管球囊上存在干燥涂層，藥物是紫杉 醇，兩親聚合物是PVP。干燥涂層中艦與PVP的重量比（I/P)為1-30%，紫杉醇與聚合物基質(zhì) 的重量比(0作)為25-100%，紫杉醇密度約為0.1-5.0蛇/111111 2。
【附圖說明】
[0014] 圖IA是當(dāng)球囊處于擴(kuò)張位置時球囊導(dǎo)管的側(cè)視圖。
[0015] 圖IB是當(dāng)球囊處于擴(kuò)張位置時浸潰在涂覆溶液中的球囊導(dǎo)管的等距視圖。
[0016] 圖IC是具有涂覆的球囊表面的球囊導(dǎo)管的側(cè)視圖。
[0017] 圖2A的側(cè)視圖顯示了被可收縮的護(hù)套所覆蓋并插入體腔的球囊導(dǎo)管的未擴(kuò)張球 囊的外表面上設(shè)置的兩親聚合物涂層。
[0018] 圖2B的側(cè)視圖顯示了鄰近局部治療劑遞送至體腔內(nèi)的病灶區(qū)的球囊導(dǎo)管的未擴(kuò) 張球囊的外表面上設(shè)置的兩親聚合物涂層。
[0019] 圖2C的側(cè)視圖顯示了球囊導(dǎo)管的擴(kuò)張球囊的外表面上設(shè)置的兩親聚合物涂層與 局部治療劑遞送至體腔內(nèi)的病灶區(qū)之間的界面。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明的實(shí)施方式掲示了用于將水溶性或不溶于水的治療劑局部遞送至正?；?患病體腔的表面的方法和裝置。
[0021] 下面參考附圖描述本文所述的各個實(shí)施方式。然而，某些實(shí)施方式可W省去一個 或多個運(yùn)些具體的細(xì)節(jié)來實(shí)現(xiàn)，或者與其它已知的方法和構(gòu)型組合來實(shí)現(xiàn)。在W下描述中， 設(shè)及許多具體的細(xì)節(jié)，例如具體的構(gòu)型、組成和方法等，W提供對本發(fā)明的透徹理解。在其 它例子中，為了避免對本發(fā)明造成不必要的理解困難，沒有特別具體地描述公知的方法和 制造技術(shù)。說明書中提及的"一個實(shí)施方式"或"一種實(shí)施方式"表示連同實(shí)施方式描述的具 體特征、構(gòu)型、組成或性質(zhì)包括在本發(fā)明的至少一個實(shí)施方式中。因此，在說明書中各種地 方出現(xiàn)的短語"在一個實(shí)施方式中"或"在實(shí)施方式中"不一定都設(shè)及同一個實(shí)施方式。而 且，具體的特征、構(gòu)型、組成或性質(zhì)可W任何合適的方式組合在一個或多個實(shí)施方式中。
[0022] 在一個方面，本發(fā)明的實(shí)施方式掲示了 一種一次性醫(yī)療裝置，其中兩親聚合物涂 層設(shè)置在可擴(kuò)張結(jié)構(gòu)的外表面上。兩親聚合物涂層包括至少一種治療劑和至少一種兩親聚 合物或共聚物。兩親聚合物涂層可任選地包含其它組分如增塑劑和/或蠟。所述治療劑可W 是水溶性或不溶于水的。當(dāng)兩親聚合物涂層在體內(nèi)暴露于水性液體如血液時立即發(fā)生水合 作用，導(dǎo)致兩親聚合物涂層溶解并且將治療劑釋放進(jìn)入體腔的組織中。因此，兩親聚合物涂 層在可通過體液去除方面是生物溶蝕性的，且是非持久性的。在一個實(shí)施方式中，血液中的 聚合物或者共聚物的顯著溶解性或者完全溶解性防止了與兩親聚合物涂層有關(guān)的血栓危 害，并允許在治療操作時從一次性醫(yī)療裝置快速并均勻地去除涂層。
[0023] 在一個實(shí)施方式中，一次性醫(yī)療裝置是具有可擴(kuò)張球囊的導(dǎo)管，其具有分散在涂 層中的包含治療劑的兩親聚合物涂層。將導(dǎo)管推進(jìn)至體腔內(nèi)使球囊與祀組織對齊，球囊擴(kuò) 張至2-20大氣壓而使兩親聚合物涂層與祀組織相接觸，導(dǎo)致兩親聚合物涂層溶解并且治療 劑有效載荷在體內(nèi)快速釋放至祀組織，因?yàn)樵撗b置接觸祀組織的時間較短，例如約5至300 秒。因?yàn)樵撗b置僅使用較短的時間，然后就從體內(nèi)取出，將其視作"一次性醫(yī)療裝置"而非 "可植入"裝置。
[0024] 本文所用術(shù)語兩親表示在水性溶劑例如但不限于體內(nèi)血液中是至少部分可溶的， W及在非水性溶劑例如但不限于乙醇、甲醇和/或異丙醇中是至少可溶解的。因此，根據(jù)本 發(fā)明的實(shí)施方式，"兩親聚合物涂層"W及"兩親聚合物或共聚物"在水性和非水性溶劑中均 是至少部分可溶的。
[0025] 在一些實(shí)施方式中，兩親聚合物或者共聚物是完全兩親的，表示在水性溶劑和非 水性溶劑中是完全可溶的。在水性溶劑中完全可溶是有利的，因?yàn)樵谘褐械耐耆芙庑?可W防止與兩親聚合物涂層有關(guān)的血栓危害，并允許在治療劑操作時從一次性醫(yī)療裝置快 速并均勻地去除涂層。在涂覆過程中在非水性溶劑中完全可溶是有利的，因?yàn)榭蓴U(kuò)張結(jié)構(gòu) 可W被浸涂到溶解了兩親聚合物或共聚物W及非水溶性治療劑的非水性涂覆溶液中。
[0026] 在一些實(shí)施方式中，兩親聚合物或共聚物不是完全兩親的。例如，兩親聚合物或共 聚物在水性溶劑中可W展現(xiàn)出顯著溶解性或者完全溶解性W防止與兩親聚合物涂層有關(guān) 的血栓危害，并允許在治療操作時從一次性醫(yī)療裝置快速并均勻地去除涂層。同樣，所述兩 親聚合物或共聚物在非水性溶劑中可W僅具有部分溶解性。在一些情況下，可W向涂覆溶 液中加入水W溶解兩親聚合物或者共聚物。例如，可W將兩親聚合物或共聚物W及非水溶 性治療劑溶解于水性溶劑與非水性溶劑的混合物中來制備涂覆溶液。在一個實(shí)施方式中， 涂覆溶液主要含有非水性溶劑。在一個實(shí)施方式中，所述涂覆溶液含有比例范圍為100 % -80 %的非水性溶劑與0 % -20 %的水性溶劑。
[0027] 在一個實(shí)施方式中，雖然在兩親聚合物涂層中包含的另外的組分不一定在水性和 非水