一種新穎的注射植入劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種注射植入劑的制備方法。具體來(lái)說(shuō)，設(shè)及一種改進(jìn)的聚乳酸注射 植入劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚乳酸(pol^actide, PLA)及其共聚物是一類(lèi)高分子聚合材料，具有優(yōu)良的生物 相容性和生物可降解性，最終降解產(chǎn)物是二氧化碳和水，中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常糖代 謝的產(chǎn)物，所W不會(huì)在重要器官聚集，對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)刺激。經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批 準(zhǔn)認(rèn)可，已成為一種備受關(guān)注的可生物降解的生物醫(yī)用高分子材料。廣泛地應(yīng)用于骨科內(nèi) 固定材料、骨替代材料、醫(yī)用縫線(xiàn)、藥物載體、組織工程支架、生物引導(dǎo)膜等不同領(lǐng)域。
[0003] PLA制劑Sculptra已被美國(guó)食品藥品管理局(抑A)批準(zhǔn)其美容用途，用于改善法令 紋(笑紋)等皺紋的成效，其適應(yīng)癥包括減退法令紋(虎紋）、減退嘴角紋、減退面頰皺紋、飽 滿(mǎn)下陷額側(cè)、撫平淚溝、收緊腮腺、飽滿(mǎn)太陽(yáng)穴、任何需填充飽滿(mǎn)的位置。Sculptra為凍干粉 針劑，每支含物料367.5mg，其中，聚乳酸150mg，聚乳酸顆粒的平均粒徑為40-63微米，此 外還有輔料甘露醇及作為助懸劑的簇甲基纖維素(鋼），使用時(shí)用5ml無(wú)菌注射用水重構(gòu)(復(fù) 溶)成混懸液。
[0004] PLA制劑（Sculp化a)采用的方法制備一般如附圖所示。該方法中通過(guò)篩分除去聚 乳酸顆粒粒徑較大及較小的部分，僅保留中間一小部分的聚乳酸顆粒(40-63微米）。該方 法產(chǎn)率較低，物耗、能耗較大，此外，制得的聚乳酸顆粒圓整度還有待提高，圓整度可能影響 通針性及聚乳酸降解的均一性，換言之，該制劑的通針性能、降解的均一性等還有改進(jìn)提高 的空間。
[0005] 因此，現(xiàn)實(shí)中還需要性能更優(yōu)異的聚乳酸注射植入劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明設(shè)及一種改進(jìn)的聚乳酸注射植入劑的制備方法，該制備方法包括下列步 驟： 1) 、制備聚乳酸顆粒； 2) 、制備簇甲基纖維素的水凝膠液； 3) 、上述聚乳酸顆粒分散于上述凝膠液中成混懸液； 4) 、上述混懸液在上述步驟3之后被冷凍干燥成固態(tài)物(溫度25°C下）。
[0007] 在制備上述聚乳酸顆粒中包含： (1) 、把聚乳酸在含乳化劑的水溶液為(W相）中形成聚乳酸為油相(0相）的水包油型乳 劑(0/V); (2) 、上述水包油型乳劑中的聚乳酸油相在壓力下在高于上述聚乳酸油相開(kāi)始固化的 溫度5 °c (較佳地：TC，更較佳地2 °c，最佳地rc) W內(nèi)的溫度下（軟化但未液化狀態(tài)下)通過(guò) 孔徑相對(duì)較大(孔徑通常不高于100微米，但高于60微米)的篩網(wǎng)后30秒鐘(較佳地10秒鐘， 更較佳地5秒鐘，最佳地I秒鐘）內(nèi)被固化成聚乳酸顆粒(固化方式如把上述過(guò)篩后水包油型 乳劑沖入冰水、或液態(tài)二氧化碳、或液態(tài)氮等中）； (3)、上述被固化的聚乳酸顆粒過(guò)孔徑相對(duì)較小(孔徑通常不高于40微米)的篩網(wǎng)，未通 過(guò)上述篩網(wǎng)的部分（用水洗涂后)被留用。
[0008] 上述制備方法中把聚乳酸顆粒的固化與篩分兩步并成一步進(jìn)行，簡(jiǎn)化了工藝，縮 短了工作時(shí)間，提高了工作效率，更重要的是大大提高聚乳酸顆粒的產(chǎn)率，原來(lái)被棄用的粒 徑較大的部分加壓過(guò)篩后切割成粒徑較大小適用的部分，降低了浪費(fèi)，減少了物耗、能耗。 該制備方法的另一優(yōu)勢(shì)為大大提高了聚乳酸顆粒的圓整度，從而提高該制劑的通針性及聚 乳酸降解的均一性。
[0009] 上述簇甲基纖維素的重均分子量為25萬(wàn)至70萬(wàn)，較佳地25萬(wàn)至60萬(wàn)，更佳地25萬(wàn) 至50萬(wàn)，其中的簇甲基取代度為0.80至1.2(較佳地為0.85至1.0)，該簇甲基纖維素（中的簇 甲基)被中和成堿上金屬鹽(鋼鹽、鐘鹽或裡鹽，較佳地為鋼鹽），其中和度為90至100%。
[0010] 上述聚乳酸包括L-聚乳酸，D-聚乳酸，及化一聚乳酸，較佳地為L(zhǎng)-聚乳酸，其重 均分子量為5萬(wàn)至30萬(wàn)，較佳地8萬(wàn)至20萬(wàn)，更佳地10萬(wàn)至15萬(wàn)。上述聚乳酸的（平均)粒徑為 1微米為至100微米，較佳地為10微米為至80微米，更佳地為20微米為至70微米，最佳地為40 微米為至65微米。
[0011] 上述聚乳酸及上述簇甲基纖維素用量重量比為1:0.0 l至0.5，較佳地為1:0.03至 0.3，更佳地為1:0.05至0.2，最佳地為1:0.1至0.2。
[0012] 上述注射植入劑還可包含一種除簇甲基纖維素W外的添加劑，特別是一種填充劑 或釋稀劑(如甘露醇、乳糖、甘氨酸），上述添加劑的用量為上述聚乳酸用量的1至500%，較佳 地3至300%，更佳地為5至200〇/〇。
[0013] 上述注射植入劑具有較高（改善）的通針性能、較高的產(chǎn)率、較低的產(chǎn)耗(物耗、能 耗），及較高的降解的均一性。
[0014]
【附圖說(shuō)明】
[0015] 附圖1:注射植入劑制備方法示意圖。
[0016] 實(shí)施例
[0017]下非選擇性實(shí)施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實(shí)施例。在本發(fā)明的范圍內(nèi) 運(yùn)些實(shí)施例還可有許多變化。
[001引實(shí)施例1 其組成(組方)如下：
其中，L-聚乳酸:重均分子量為8~14萬(wàn)； 其中，簇甲基纖維素：重均分子量為39萬(wàn)，其中簇甲基取代度為0.97,其中和度為 98.8%，被中和成鋼鹽。
[0019] 實(shí)施例1-1制備方法； 1 )、制備聚乳酸顆粒，方法如下： (1) 、把聚乳酸在含乳化劑的水溶液為(W相）中形成聚乳酸為油相(0相）的水包油型乳 劑(0/V); (2) 、上述水包油型乳劑中的聚乳酸油相在壓力下在高于上述聚乳酸油相開(kāi)始固化的 溫度5°C的溫度下(軟化但未液化狀態(tài)下)通過(guò)孔徑相對(duì)較大(孔徑為65微米)的篩網(wǎng)后10秒 鐘內(nèi)被固化成聚乳酸顆粒； (3) 、上述被固化的聚乳酸顆粒通過(guò)孔徑相對(duì)較小(孔徑為40微米)的篩網(wǎng)，未通過(guò)上述 篩網(wǎng)的部分用水洗涂后被留用； 2) 、制備簇甲基纖維素的水凝膠液； 3) 、上述聚乳酸顆粒分散于上述凝膠液中成混懸液； 4) 、上述混懸液在上述步驟3之后被冷凍干燥成固態(tài)物(溫度25°C下）。
[0020] 實(shí)施例1-2制備方法： 除W下不同外，其他均同實(shí)施例1-1: 上述聚乳酸油在高于上述聚乳酸油相開(kāi)始固化的溫度：TC的溫度下（軟化但未液化狀 態(tài)下)通過(guò)上述的篩網(wǎng)。
[0021] 實(shí)施例1-3制備方法： 除W下不同外，其他均同實(shí)施例1-1: 上述聚乳酸油在高于上述聚乳酸油相開(kāi)始固化的溫度rc的溫度下（軟化但未液化狀 態(tài)下)通過(guò)上述的篩網(wǎng)。
[0022] 實(shí)施例2 其組成(組方)如下：
其中，L-聚乳酸:重均分子量為13~16萬(wàn)； 其中，簇甲基纖維素:重均分子量為55萬(wàn)，其中簇甲基取代度為0.96,其中和度為95%， 被中和成鋼鹽。
[0023] 實(shí)施例2-1制備方法： 1 )、制備聚乳酸顆粒，方法如下： (1) 、把聚乳酸在含乳化劑的水溶液為(W相）中形成聚乳酸為油相(0相）的水包油型乳 劑(0/V); (2) 、上述水包油型乳劑中的聚乳酸油相在壓力下在高于上述聚乳酸油相開(kāi)始固化的 溫度：TC的溫度下(軟化但未液化狀態(tài)下)通過(guò)孔徑相對(duì)較大(孔徑為65微米)的篩網(wǎng)后30秒 鐘內(nèi)被固化成聚乳酸顆粒； (3) 、上述被固化的聚乳酸顆粒通過(guò)孔徑相對(duì)較小(孔徑為30微米)的篩網(wǎng)，未通過(guò)上述 篩網(wǎng)的部分用水洗涂后被留用； 2)、制備簇甲基纖維素的水凝膠液； 3) 、上述聚乳酸顆粒分散于上述凝膠液中成混懸液； 4) 、上述混懸液在上述步驟3之后被冷凍干燥成固態(tài)物(溫度25°C下）。
[0024] 實(shí)施例2-2制備方法： 除W下不同外，其他均同實(shí)施例2-1: 上述的聚乳酸油相通過(guò)上述的篩網(wǎng)后10秒鐘內(nèi)被固化成