一種具有降血脂作用的紅曲蝦青素組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以紅曲米提取物、蝦青素、植物甾醇為主要成分的組合物，該組合物具有調(diào)節(jié)血脂作用。本發(fā)明組合物具有成分明確、以三種不同的藥效物質(zhì)復(fù)配，利用不同的作用原理和靶點(diǎn)發(fā)揮調(diào)血脂作用，具有服用劑量小、藥食同源的特點(diǎn)，是一種安全有效的降血脂的組合物，并且本發(fā)明組合物較單一紅曲米提取物、蝦青素及植物甾醇具有更強(qiáng)的降血脂活性。體現(xiàn)了復(fù)方組合物的協(xié)同作用，可用于制備具有降血脂作用的藥品、保健食品。
【專利說(shuō)明】
-種具有降血脂作用的紅曲郵青素組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種W紅曲米提取物、郵青素及植物醬醇為主要成分的組合物。該組 合物具有降血脂作用，可用于預(yù)防和治療由高血脂癥引起的屯、腦血管疾病。本發(fā)明也設(shè)及 該藥物的藥物制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常稱為高血脂癥。高血脂癥是 一種全身性疾病，是指血中膽固醇（TC)和/或甘油Ξ醋（TG)過(guò)高或高密度脂蛋白膽固醇 WDkC)過(guò)低。高血脂癥的主要危害是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致眾多的相關(guān)疾病，該病 對(duì)身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的。它的直接損害是加速全身動(dòng)脈粥樣硬化， 因?yàn)槿淼闹匾鞴俣家揽縿?dòng)脈供血、供氧，一旦動(dòng)脈被粥樣斑塊堵塞，就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后 果。動(dòng)脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高血脂癥密切相關(guān)。大量研究資料表明，高血脂癥 是腦卒中、冠屯、病、屯、肌梗死、屯、臟巧死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。運(yùn)些屯、腦血管性疾病的發(fā) 病率高，危害大，病情進(jìn)展兇險(xiǎn)，其死亡率約占人類總死亡率的半數(shù)左右。目前調(diào)整血脂的 藥物很多，主要分為W下Ξ類：（1)他汀類，W降低膽固醇為主，如舒降之、普拉固等；（2)貝 特類：W降低甘油Ξ醋為主，如諾衡、力平脂等；（3)天然藥物類，對(duì)降低膽固醇和甘油Ξ醋 均有效，且可W升高高密度脂蛋白，具有綜合調(diào)節(jié)血脂的功效，且副作用小，如龍?zhí)┡平抵?寧等。因?yàn)檠龈呤且粋€(gè)緩慢的過(guò)程，血脂的調(diào)節(jié)特別是消除血脂的不良影響也同樣需 要一個(gè)持續(xù)作用的過(guò)程，因此患者應(yīng)根據(jù)自身的不同情況，選擇降脂作用明顯的藥物。因 此，一個(gè)安全有效、毒副作用小的降脂藥物，正是高血脂患者所需要的。我們發(fā)明的本專利 正是符合本條件的天然藥物在治療高血脂方面的應(yīng)用。
[0003] 本發(fā)明具有利用中藥"多祀點(diǎn)、多效應(yīng)"的特點(diǎn)，科學(xué)合理的將紅曲米提取物、郵青 素及植物醬醇組方，可用于預(yù)防和治療高血脂癥，本發(fā)明完成前未發(fā)現(xiàn)有關(guān)W紅曲米提取 物、郵青素及植物醬醇組成的組合物作為防治高血脂疾病藥物的報(bào)道，也未發(fā)現(xiàn)兩者組方 用于防治高血脂疾病的臨床方面應(yīng)用。
[0004] 紅曲米是W釉稻、梗稻、懦米等稻米為原料，用紅曲霉菌發(fā)酵而成，為棟紅色或紫 紅色米粒。紅曲米提取物是利用紅曲米經(jīng)過(guò)乙醇提取得到的提取物。紅曲米中主要作用成 分是洛伐他下及紅曲色素。紅曲色素是多種色素的混合物，主要有紅色系和黃色系2大類， 運(yùn)些色素都是聚酬類化合物。應(yīng)用價(jià)值主要集中在6種醇溶性的色素：紅色的紅斑紅曲胺 (Rubropunctamine)、紅曲玉紅胺（Monascrubramine)，澄色的紅斑紅曲素 (Rubropunctatin)、紅曲玉紅素(Mon-ascorubrin)，黃色的安卡紅曲黃素 (Ankaf labin)、紅 曲素 (MonascinKXiJun Lian等，Dyes and Pi卵61113,2007，（73):121-125)。紅曲米具有降 低總膽固醇(TC)，降低低密度脂蛋白膽固醇化DkC)，降低甘油Ξ醋(TG)，同時(shí)提高高密度 脂蛋白WDkC)，起到降血壓、降血脂的作用。而且還有健脾消食、活血化疲的功效。
[0005] 郵青素是從紅球藻屬雨生紅球藻(化ematococcus pluvialis)中提取分離得到。 郵青素有較強(qiáng)的抗氧化活性，具有清除自由基、保護(hù)血管、降低膽固醇、護(hù)膚、保護(hù)視力、保 護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、預(yù)防老年癡呆、緩解關(guān)節(jié)疼痛等多方面的營(yíng)養(yǎng)保健作用(Trends Biotechnol， 2003,21(5) :210)。研究表明郵青素可W明顯降低血液中LDL的水平W及升高皿L水平(Arch Latinoam Nu化，1992,42(4) :409-413);羅仁勇研究表明，對(duì)高脂飲食動(dòng)物同時(shí)給與天然郵 青素30d后，TC、TG水平明顯降低，而對(duì)照組TC及TG水平持續(xù)升高，而皿心(：水平雖然有降低 趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明天然郵青素確有降低TC與TG的作用(現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2009年，第 36卷第4期）；李紅艷研究表明，郵青素具有良好的降脂功效，并對(duì)高脂誘發(fā)的主動(dòng)脈及肝臟 脂質(zhì)過(guò)氧化損傷有明顯抑制作用，高劑量（lOmg/kg)郵青素改善效果更理想（河北醫(yī)藥， 2012年，第34卷，第1期）；裴凌鵬研究表明，郵青素對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)下大鼠誘發(fā)高脂血癥過(guò) 程中血脂代謝具有干預(yù)作用。郵青素組的了(：、了6、0)心(：顯著降低，而皿心(：升高，說(shuō)明，郵青 素可W對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)大鼠誘發(fā)高脂血癥過(guò)程中的血脂代謝產(chǎn)生影響，改善血脂變化（中 國(guó)老年學(xué)雜志，2012年9月第32卷）；黃河儒研究表明，雨生紅球藻提取物可顯著降低造模糖 尿病小鼠的血糖水平，緩解多飲、多食、多尿及體重減輕癥狀，顯著改善病鼠機(jī)體的糖耐量 及膜島素耐量，提升其對(duì)葡萄糖的利用能力，有效調(diào)節(jié)病鼠的血脂素亂，改善血液環(huán)境，且 對(duì)正常小鼠的血糖和血脂無(wú)顯著影響（浙江大學(xué)學(xué)報(bào)農(nóng)業(yè)與生命科學(xué)版，2015年，第41卷， 642) 〇
[0006] 植物醬醇（phytosterol or plant sterol)是植物中的一種活性成分，在結(jié)構(gòu)上 與動(dòng)物性醬醇如膽醬醇相似。廣泛存在于各種植物油、堅(jiān)果和植物種子中，也存在于其它植 物性食物如蔬菜水果中。具有降低血液膽醬醇含量、抑制腫瘤、防治前列腺肥大、抑制乳腺 增生和調(diào)節(jié)免疫等方面都有重要作用。研究證明，植物醬醇能明顯降低血液中總膽固醇 (TC)和低密度脂蛋白化DL)含量，而不降低高密度脂蛋白化DL)和甘油Ξ醋含量，使LDL與 HDL比值降低，并且沒(méi)有任何明顯的副作用(Am J Med, 1999，107(6): 588-594) sBlair等在 實(shí)驗(yàn)中還證明了植物醬醇對(duì)高脂血癥有輔助治療效果(Am J Cardiol ,2000,8(6) :46-52); Becker等的研究也證明了嚴(yán)重家族性高脂血癥的兒童服用谷醬醇可明顯降低血脂水平，對(duì) 降低其成年后屯、腦血管病有積極意義(J Pediatr，1993，122(2) :292-296) ;Sierksma等對(duì) 76名健康成人(平均年齡44歲）進(jìn)行的雙盲對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，服用大豆醬醇 0.8g/d 3周后可顯著降低血中TC和LDL，但不會(huì)引起血中其它脂溶性維生素如胡蘿h素水平 的下降，因此現(xiàn)在科學(xué)家們普遍認(rèn)為攝入或補(bǔ)充足量的植物醬醇有助于降低人群冠屯、病的 發(fā)病率（Tidsskr Nor Laegeforen，2000，120(22):2661-2665)。
[0007] 上面列舉的現(xiàn)有技術(shù)并未滿足人類不斷完善降脂的需求，特別是多祀點(diǎn)的要求W 及進(jìn)一步降脂的要求。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種從"多祀點(diǎn)、多效應(yīng)"入手、具有降血脂作用的組合物， 活性成分由紅曲米提取物、郵青素及植物醬醇組成。
[0009] 雖然現(xiàn)有技術(shù)中分別公開(kāi)了紅曲米、郵青素及植物醬醇都具有降脂作用，但是，沒(méi) 有將其聯(lián)合用于降脂的報(bào)道。本發(fā)明的發(fā)明人按照不同比例配方，經(jīng)過(guò)大量篩選試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， Ξ者原料復(fù)配后在降脂方面具有互補(bǔ)性，將紅曲米提取物、郵青素及植物醬醇聯(lián)合后，意想 不到地獲得了更好的效果。
[0010] 本發(fā)明組合物較單一紅曲米提取物、郵青素及植物醬醇具有更加明顯的藥理活 性。因此，本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)Ξ者進(jìn)行科學(xué)合理組方，得到了具有預(yù)防和治療高血脂癥組合 物。Ξ者從不同的角度入手達(dá)到降血脂的作用。本發(fā)明完成前，還未有由紅曲米提取物、郵 青素及植物醬醇組成的組合物具有防治高血脂癥的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 發(fā)明目的是提供一種由紅曲米提取物、郵青素及植物醬醇組成組合物，用于預(yù)防 和治療高血脂癥的作用。更進(jìn)一步地，本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，紅曲米提取 物、郵青素及植物醬醇按一定比例配方組成的組合物較單一紅曲米提取物、郵青素及植物 醬醇在調(diào)節(jié)血脂方面有更顯著的作用。運(yùn)種天然的藥物組合物是本發(fā)明人首次通過(guò)實(shí)驗(yàn)篩 選得到，也體現(xiàn)了復(fù)方中藥的協(xié)同作用，具有突出的貢獻(xiàn)及顯著的技術(shù)進(jìn)步。
[0012] 本發(fā)明另一個(gè)突出貢獻(xiàn)在于，將人們可W食用的紅曲米中提取的提取物、雨生紅 球藻中提取的郵青素及植物醬醇組合，首次用于藥品、保健食品或食品。
[0013] 同時(shí)，本品制備工藝簡(jiǎn)單，體現(xiàn)了價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)。并且本品療效確切，無(wú)毒副作 用，服用方便，劑型科學(xué)，體現(xiàn)了本發(fā)明的實(shí)用性。
[0014] 本發(fā)明將含類胡蘿h素的含氧衍生物郵青素、含天然他汀類的紅曲米提取物及含 有類似膽固醇的植物醬醇組方，從不同的作用祀點(diǎn)入手、相互協(xié)同作用達(dá)到降血脂的作用。 通過(guò)降低總膽固醇(TC)，降低低密度脂蛋白膽固醇化化-C)、降低甘油Ξ醋(TG)、同時(shí)提高 高密度脂蛋白WDkC);通過(guò)體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過(guò)程中的限速酶徑甲戊二酷輔 酶A還原酶、使膽固醇的合成減少、也使低密度脂蛋白受體合成增加;通過(guò)具有能夠抑制人 體對(duì)膽固醇的吸收、促進(jìn)膽固醇的降解代謝、抑制膽固醇的生化合成等作用;通過(guò)搶占?jí)哪?固醇在腸道中的位置，并促使其排出體外，從而降低血液中總膽固醇和壞膽固醇的含量，同 時(shí)并不影響好膽固醇的含量。從而達(dá)到降血脂的作用。
[0015] 本發(fā)明提供了一種具有降血脂作用的組合物，由郵青素1-20份，植物醬醇10-450 份，紅曲米提取物20-500份組成。優(yōu)選郵青素10份，植物醬醇350份，紅曲米提取物350份。其 按照比例混合組成活性成份與藥用輔料制成的。
[0016] 本發(fā)明的另一目的是提供了具有降血脂作用組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0017] (1)將紅曲米用6-10倍量50-85%食用乙醇提取2-3次，每次提取2-3小時(shí)，提取溫 度為50~80°C，提取液過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥得到紅曲米提取物；
[0018] (2)將雨生紅球藻置閃式提取器中用60-95%食用乙醇提取2-3次，每次提取2-3小 時(shí)，提取溫度為50-80°C，過(guò)濾，回收乙醇，干燥得得紅球藻郵青素；
[0019] (3)將紅曲米提取物、郵青素及植物醬醇按照比例混合均勻后加入輔料均勻，制成 口服制劑。
[0020] 由紅曲米提取物、郵青素及植物醬醇組成的組合物(簡(jiǎn)稱組合物)具有防治高血脂 癥作用，通過(guò)W下藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)。
[0021] 實(shí)驗(yàn)原料:本藥效學(xué)中用到的組合物及單一提取物均為發(fā)明人提供。本藥效學(xué)試 驗(yàn)中提到的紅曲米提取物為實(shí)例1提取的樣品；郵青素為實(shí)例2提取的樣品；植物醬醇購(gòu)自 大豆中提取的植物醬醇。本發(fā)明組合物是實(shí)例3制備的樣品(紅曲米提取物:植物醬醇:郵青 素=35:35:1 )，所用的原料為實(shí)例1-2提取方法提取得到。
[0022] 本藥效學(xué)試驗(yàn)中用到的血脂康膠囊為北京北大維信生物科技有限公司生產(chǎn)，批號(hào) 為:20150801。
[0023] 1、本品組合物對(duì)大鼠 TC、TG、皿心(：、LDkC的影響
[0024] 取雄性大鼠90只，隨機(jī)分為9組，除空白對(duì)照組外，其余各組每天給予高脂飼料： 2 %膽固醇，10 %豬油，0.5 %膽酸鋼，0.2 %丙基硫氧喀晚，87 %基礎(chǔ)飼料。除空白對(duì)照組自 由飲水外，高脂模型組給予等量生理鹽水，其余各組灌胃給藥，每日1次，按照表1分組，給 藥，連續(xù)給藥15d。用藥后禁食12h，測(cè)定血清總膽固醇(TC)、甘油Ξ脂(TG)、高密度脂蛋白膽 固醇化DkC)、血清低密度脂蛋白膽固醇(LDkC)含量，結(jié)果見(jiàn)表1。
[0025] 表1、本品組合物對(duì)高脂血癥大鼠血脂指標(biāo)的影響結(jié)果
[0026]
>? %、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、> [0027] 與模型對(duì)照組比較，吁<0.05 ;*中<0.01;
[002引與正常組比較，Ap<0. 05;皿p<0. 01;
[00巧]結(jié)果表明，模型對(duì)照組血清了(：、了6、0)心(：值明顯升高，皿心(：明顯下降。與模型對(duì)照 組比較，本品組合物能明顯降低血清總膽固醇(TC)、甘油Ξ醋(TG)含量，顯著降低血清低密 度脂蛋白膽固醇(LDkC)含量，顯著升高血清高密度脂蛋白膽固醇化DkC)含量。同時(shí)，從實(shí) 驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，說(shuō)明本發(fā)明組合物較單一紅曲米提取物、郵青素及植物醬醇均具有較強(qiáng)的活 性。
[0030] 2、肝組織MDA及SOD測(cè)定
[0031] 末次取血后將動(dòng)物斷頭處死，取大鼠肝左葉O.lg制備10%組織勻漿，30(Κ)巧m離屯、 15min，再取上清1500巧m離屯、lOmin，利用總蛋白試劑盒測(cè)定蛋白濃度(考馬斯亮藍(lán)法），按 試劑盒說(shuō)明測(cè)定MDA含量及SOD活性。
[0032] 表2、本品組合物對(duì)大鼠肝組織內(nèi)MDA及SOD的影響
[0033]
[0034]
[0035] 與模型對(duì)照組比較，*P<0.05 ;**P<0.01;
[0036] 與正常組比較，Ap<〇. 05;心 P<〇. 01;
[0037] 結(jié)果顯示，本品組合物高、中、低劑量組均有清除體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物MDA的能力， 并隨劑量的增加，效果加強(qiáng)。對(duì)SOD活力也有提高的能力。但是，無(wú)論是紅曲米提取物、郵青 素及植物醬醇均較組合物的活性差。
[0038] 3、本品組合物對(duì)肝脂變的影響
[0039] 取肝左葉，浸入20%中性甲醒溶液中固定，常規(guī)皿染色，光鏡下觀察。結(jié)果顯示，空 白組織無(wú)肝脂變，高脂模型肝脂變達(dá)90% W上為重度脂肪肝;本品組合物低劑量組肝脂變 約為60 %為中度脂肪肝，中劑量組肝脂變約為40 %為輕度脂肪肝，高劑量組肝脂變約為 20%為輕度脂肪肝。說(shuō)明本發(fā)明組合物有抑制脂肪肝發(fā)展并逆轉(zhuǎn)脂肪肝的作用。紅曲米提 取物組(500mg/kg)肝脂變約為55%，為中度脂肪肝;郵青素組(500mg/kg)肝脂變約為60%， 為中度脂肪肝;本發(fā)明植物醬醇組(500mg/kg)肝脂變約為55%，為輕度脂肪肝。說(shuō)明單一紅 曲米提取物、郵青素及植物醬醇較本發(fā)明組合物活性弱。
[0040] 從W上的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)可知，本品組合物具有較強(qiáng)降血脂的作用。藥理試驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō) 明，本發(fā)明組合物高、中、低劑量組與對(duì)照組相比均具有顯著性差異，本發(fā)明組合物較紅曲 米提取物、郵青素及植物醬醇均表現(xiàn)出更強(qiáng)的藥理活性，體現(xiàn)了本發(fā)明的創(chuàng)新性及顯著的 技術(shù)進(jìn)步。
[0041] 本發(fā)明是通過(guò)下面的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明，但不意味著本發(fā)明僅限于此，具體 實(shí)施方案如下：
[00創(chuàng)實(shí)施例1紅曲米提取物的制備方法
[0043] 將紅曲米10kg，用8倍量60%乙醇提取2次，每次提取2小時(shí)，提取溫度為60°C，提取 液過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥得到紅曲米提取物。
[0044] 實(shí)施例2郵青素的制備方法
[0045] 將雨生紅球藻10kg置閃式提取器中用80%食用乙醇提取3次，每次提取2小時(shí)，提 取溫度為75 °C，過(guò)濾，回收乙醇，干燥得得紅球藻郵青素。
[OOW 實(shí)施例3組合物的制備方法
[0047]稱取紅曲米提取物35g，植物醬醇35g，郵青素 Ig，攬拌混合均勻，即得。
[004引實(shí)例4膠囊劑的制備方法
[0049]稱取紅曲米提取物105g，植物醬醇105g，郵青素3g，攬拌混合均勻，加入適量淀粉， 混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，制成1000粒。每日3次，每次2粒。
[0化0] 實(shí)例5片劑的制備方法
[0051]稱取紅曲米提取物105g，植物醬醇105g，郵青素3g，攬拌混合均勻，加入適量淀粉， 混合均勻，制粒，干燥，整粒，壓片，制成1000片。每日3次，每次2片。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有降血脂作用的組合物，其特征在于:活性成分由蝦青素，植物留醇，紅曲米 提取物組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有降血脂作用的組合物，其特征在于，它是由下述重量 份的原料制成:蝦青素1 -20份，植物留醇10-450份，紅曲米提取物20-500份。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種具有降血脂作用的組合物，其特征在于，它是由下述重量 份的原料制成:蝦青素10份，植物留醇350份，紅曲米提取物350份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意之一所述的具有降血脂作用組合物的制備方法，包括如下步 驟： (1) 將紅曲米用6-10倍量50-90%食用乙醇提取2-3次，每次提取2-3小時(shí)，提取溫度為 50~80°C，提取液過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥得到紅曲米提取物； (2) 將雨生紅球藻置閃式提取器中用60-95%食用乙醇提取2-3次，每次提取2-3小時(shí)， 提取溫度為50-80°C，過(guò)濾，回收乙醇，干燥得得紅球藻蝦青素； (3) 將紅曲米提取物、蝦青素及植物留醇按照比例混合均勻后加入輔料均勻，制成口服 制劑。5. -種具有降血脂作用的組合物口服制劑，其特征在于該制劑是由權(quán)利要求1-4任意 之一所述的組合物與藥用輔料制成，該口服制劑為選自膠囊、片劑，丸劑、顆粒劑中的任意 一種。
【文檔編號(hào)】A61K36/899GK105878801SQ201610303661
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年5月10日
【發(fā)明人】胡銘, 南敏倫, 赫玉芳, 曲佳樂(lè), 王孝方, 鄒慧, 趙全成
【申請(qǐng)人】胡銘