一種更昔洛韋眼用凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種更昔洛韋眼用凝膠，它由以下重量配比的成分組成：更昔洛韋0.1～0.2％、卡波姆934P 0.3～0.4％、甘露醇4～6％、氫氧化鈉0.1～0.2％、新潔爾滅0.1～0.2％、注射用水余量，本發(fā)明還公開了該眼用凝膠的制備方法。本發(fā)明提供的為水性溶液型凝膠劑，完全滿足眼用制劑的無菌要求，更昔洛韋原料藥在制劑中的雜質(zhì)更低，穩(wěn)定性更好，具有較高的安全性及有效性。
【專利說明】
一種更昔洛韋眼用凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種更昔洛韋眼用凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 更昔洛韋是一種2脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。臨床已 證實(shí)，更昔洛韋對巨細(xì)胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒(HSV)所致的感染有效。更昔洛韋眼用 制劑是治療HSK的首選藥物。
[0003] 傳統(tǒng)的眼用制劑包括滴眼液和眼膏。滴眼液存在的主要問題是生物利用度較低， 約95%的活性藥物會流失，藥效維持短，給藥頻繁，給藥劑量也不易控制，并且由于夜間給 藥不便，使得藥理峰谷現(xiàn)象突出；而軟膏劑、乳膏劑等半固體制劑中的基質(zhì)因其透明度和折 光率的因素，易造成視野模糊，給患者用藥帶來不便。
[0004]眼用凝膠制劑經(jīng)選用合適的賦型劑，制成透明的半固體眼用制劑，可避免以上兩 種劑型的缺點(diǎn)。但由于凝膠劑為半固體制劑，無法過濾除菌;而因其熱穿透力很低，也不宜 采用常規(guī)的熱壓滅菌工藝進(jìn)行終端滅菌;輻照滅菌對凝膠基質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，進(jìn)而 改變凝膠的黏稠度，影響凝膠的療效。因此，現(xiàn)有技術(shù)很難生產(chǎn)出無菌水平符合要求的產(chǎn) 品，給眼用凝膠的臨床使用帶來安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種更昔洛韋眼用凝膠，該 眼用凝膠具有適當(dāng)?shù)酿ざ?，較高的無菌水平以及很好的質(zhì)量穩(wěn)定性，本發(fā)明還提供該眼用 凝膠的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種更昔洛韋眼用凝膠，它由以下重量配比的成分組成： 更昔洛韋 0.1~0.2%
[0008] 卡波姆 9·Ρ 0,3~0.4% 甘露醇 4-6% 氫氧化鈉 0.1~0.2%
[0009] 新潔爾滅 0.1-0.2% 注射用水 余量β
[0010] 優(yōu)選地，所述更昔洛韋眼用凝膠由以下重量配比的成分組成： 更昔洛韋 0.15% 卡波姆934P 0.35% 甘露醇 5*%
[0011] 氫氧化鈉 0,14% 新潔爾滅 0.15% 注射用水 余量。
[0012]本發(fā)明所提供的制備方法包括以下步驟：
[0013] ⑴將卡泊姆934P置入占總量30~50%的注射用水中溶脹，直至形成均勻的凝膠， 然后轉(zhuǎn)入高壓滅菌罐中，攪拌下，以121°C、0.11MPa滅菌30分鐘，降溫至40~50°C備用； [0014] (2)用占總量40~60 %的注射用水將甘露醇、氫氧化鈉、更昔洛韋溶解后，經(jīng)0.22μ m孔徑的微孔濾膜除菌過濾，濾液加入(1)中，邊加邊攪拌，攪拌速度維持在40~50rpm;
[0015] (3)用剩下的注射用水將新潔爾滅稀釋后用0.22μπι孔徑的微孔濾膜除菌過濾，加 入(2)中，攪拌1~3小時(shí)，至攪拌均勻，得更昔洛韋眼用凝膠；
[0016] (4)將制得的更昔洛韋眼用凝膠經(jīng)無菌灌裝于軟膏管中。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：
[0018] 本發(fā)明所得的更昔洛韋眼用凝膠為水性溶液型凝膠劑，完全滿足眼用制劑對無菌 保證水平的要求;凝膠各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定;更昔洛韋原料藥在制劑中 的雜質(zhì)更低，穩(wěn)定性更好;保證了更昔洛韋眼用凝膠臨床使用的安全性及有效性。具體體現(xiàn) 在以下幾個(gè)方面：
[0019] (1)選用合適規(guī)格的卡波姆及合適的濃度，制得的凝膠黏度在50~lOOcpa · s范圍 內(nèi)，在此黏度范圍，正好使凝膠在房水中有合適的滯留時(shí)間，不僅保證了藥物的吸收，同時(shí) 保證藥物不會經(jīng)鼻淚管流入鼻腔引起患者不適;而且該黏度使凝膠具有一定的流動(dòng)性，便 于患者自己給藥。
[0020] (2)滅菌方式采用熱壓滅菌、過濾除菌、無菌操作相結(jié)合的方式，能有效保證產(chǎn)品 的無菌水平。
[0021] (3)聯(lián)合滅菌的方式與單純的熱壓滅菌相比，避免了因熱穿透力不夠?qū)е碌臏缇?不徹底的風(fēng)險(xiǎn);與輻照滅菌相比，凝膠的黏度不會改變，保證了凝膠的質(zhì)量。
[0022] (4)在制備過程中，原料藥未經(jīng)過高溫破壞，其雜質(zhì)可保證在很低的水平，保證了 臨床用藥的安全。
【具體實(shí)施方式】
[0023]下述各實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明。
[0024] 實(shí)施例1:
[0025] -種更昔洛韋眼用凝膠，其配方組成(w/w)如下： 更昔洛韋 0,15% 卡波姆934P 035% 甘露醇 5.0%
[0026] 氫氧化鈉 0.14% 新潔爾滅 0.15% 注射用水（加至） 100%
[0027]上述配方的原料制備成更昔洛韋眼用凝膠的方法步驟如下：
[0028] (1)將卡泊姆934P置入占總量40%的注射用水中溶脹12小時(shí)以上，至形成均勻的 凝膠，在高壓滅菌罐中，攪拌下，在溫度為121°C、壓力為O.llMPa條件下滅菌30分鐘，隨后降 溫至40~50°C備用。
[0029] (2)用占總量50%的注射用水將甘露醇、氫氧化鈉、更昔洛韋溶解后，經(jīng)0.22μπι孔 徑的微孔濾膜除菌過濾，濾液加入(1)中，邊加邊攪拌，攪拌速度維持在40~50rpm。
[0030] (3)用剩余的10%注射用水將新潔爾滅稀釋后用0.22μπι孔徑的微孔濾膜除菌過 濾，加入(2)中，攪拌2小時(shí)，至攪拌均勻，得更昔洛韋眼用凝膠。
[0031] (4)將制得的更昔洛韋眼用凝膠經(jīng)無菌灌裝于軟膏管中，即得成品。
[0032]制得的凝膠為透明的水性溶液型凝膠，ρΗ7.8,黏度76cpa · s。
[0033] 對照例1:
[0034] -種更昔洛韋眼用凝膠，其配方組成與實(shí)施例1相同。
[0035]制備方法為：
[0036] (1)將卡泊姆934P置入占總量40%的注射用水中溶脹12小時(shí)以上，至形成均勻的 凝膠；用占總60%的注射用水將甘露醇、氫氧化鈉、新潔爾滅、更昔洛韋溶解后，加入其中， 邊加邊攪拌，至形成均勻的凝膠。在高壓滅菌罐中，攪拌下，以12rC、0.11MPa對凝膠滅菌30 分鐘，降至室溫，得更昔洛韋眼用凝膠。
[0037]制得的凝膠為透明的水性溶液型凝膠，pH7.2,黏度68cpa · s。
[0038] 對照例2:
[0039] -種更昔洛韋眼用凝膠，其配方組成與實(shí)施例1相同。
[0040] 制備方法為：
[0041] (1)將卡泊姆置入占總量40%的注射用水中溶脹12小時(shí)以上，至形成均勻的凝膠； 用剩下的60%注射用水將甘露醇、氫氧化鈉、新潔爾滅、更昔洛韋溶解后，加入其中，邊加邊 攪拌，至形成均勻的凝膠。
[0042] (2)將制得的更昔洛韋眼用凝膠經(jīng)無菌灌裝于軟膏管中。
[0043] (3)灌裝好的凝膠經(jīng)γ射線輻照滅菌。
[0044]制得的凝膠為透明的水性溶液型凝膠，ρΗ7.6,黏度24cpa · s。
[0045] 對上述實(shí)施例及對照例制得的更昔洛韋眼用凝膠進(jìn)行了研究：
[0046] (1)毒理學(xué)研究
[0047]根據(jù)《化學(xué)藥物刺激性過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對實(shí)施例1和對照例 1、對照例2進(jìn)行了刺激性和過敏性研究，研究結(jié)果表明，實(shí)施例1、對照例1、對照例2均不存 在藥物眼刺激性；
[0048] (2)穩(wěn)定性研究
[0049] 各組樣品置于40±2°C、相對濕度為75±5%條件下觀察6個(gè)月，分別于1、2、3、6個(gè) 月取樣檢測，結(jié)果見表1。
[0050]表1穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
[0053]結(jié)果表明：加速試驗(yàn)6個(gè)月，三組藥物的性狀、含量沒有明顯變化，無菌檢查均符合 規(guī)定;對照例1組有關(guān)物質(zhì)明顯高于實(shí)施例1組和對照例2組，且有增加趨勢，表明更昔洛韋 眼用凝膠不適于用單純的熱壓滅菌，更昔洛韋在高溫下有一定的降解;對照例2組的黏度顯 著低于實(shí)施例1組和對照例1組，較低的黏度不利于藥物在房水中的滯留和藥物吸收，表明 輻照滅菌對更昔洛韋眼用凝膠的黏度產(chǎn)生了較大影響。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種更昔洛韋眼用凝膠，其特征在于由W下重量配比的成分組成： 更昔洛韋 0.1~0.2% 卡波姆934P 0.3~0.4% 甘露醇 4~6% 氨氧化鋼 0.1~0.2% 新潔爾滅 0.1~0.2% 注射用水 余量。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的更昔洛韋眼用凝膠，其特征在于由W下重量配比的成分組成： 更昔洛韋 0.15% 卡波姆％仲 0.35% 甘露醇 5% 氨氧化納 0.14% 新潔爾滅 0.15% 注射用氷 余量。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的更昔洛韋眼用凝膠的制備方法，其特征在于包括W下步 驟： (1) 將卡泊姆934P置入占總量30~50%的注射用水中溶脹，直至形成均勻的凝膠，然后 轉(zhuǎn)入高壓滅菌罐中，攬拌下，Wl2rC、0.11M化滅菌30分鐘，降溫至40~50°C備用； (2) 用占總量40~60%的注射用水將甘露醇、氨氧化鋼、更昔洛韋溶解后，經(jīng)0.22WI1孔 徑的微孔濾膜除菌過濾，濾液加入(1)中，邊加邊攬拌，攬拌速度維持在40~50rpm; (3) 用剩下的注射用水將新潔爾滅稀釋后用0.22WI1孔徑的微孔濾膜除菌過濾，加入(2) 中，攬拌1~3小時(shí)，至攬拌均勻，得更昔洛韋眼用凝膠； (4) 將制得的更昔洛韋眼用凝膠無菌灌裝于軟膏管中。
【文檔編號】A61K9/06GK105902484SQ201610322109
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月16日
【發(fā)明人】余修祥, 肖琴, 李旻, 方征遠(yuǎn), 李瑛 , 王鋼蓮
【申請人】湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司