一種長循環(huán)多西他賽亞微乳及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種長循環(huán)多西他賽亞微乳，包括：多西他賽0.05wt％～0.36wt％；注射用油4.39wt％～12.03wt％；卵磷脂0.12wt％～1.34wt％；泊洛沙姆0.02wt％～0.45wt％；注射用水87.18wt％～95.33wt％；所述各組分總量為100％。本發(fā)明制備的多西他賽亞微乳，避免了不安全的表面活性劑吐溫80的使用，油相成分相對較少，刺激性小，減少了靜脈炎癥的可能性；同時其具有長循環(huán)的功能，并且具有穩(wěn)定的電中性，能夠有效躲避體內(nèi)清除機制；并具有較小的粒徑，利用炎癥和腫瘤部位毛細管通透性增加的特點，能增加其體內(nèi)循環(huán)時間和抗炎抗癌活性。
【專利說明】
-種長循環(huán)多西他賽亞微乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種長循環(huán)多西他賽亞微乳及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多西他賽是一種紫杉類化合物抗腫瘤藥。其物理形態(tài)為白色或類白色結(jié)晶性粉 末;無臭。溶于甲醇、乙醇或丙酬，略溶于Ξ氯甲燒，不溶于水。多西他賽適用于局部晚期或 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，及在W順銷為主的化療失敗后局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治 療。
[0003] 目前泰索帝(TAX0TERE?)及類似的多西他賽注射液被廣泛用于臨床治療。然而，泰 索帝應(yīng)用了大量的增溶劑吐溫80(Tween 80)，該增溶劑被認(rèn)為是一種不安全的溶劑，有用 于局部和肌注時出現(xiàn)過敏的報道，也被認(rèn)為與一些嚴(yán)重不良反應(yīng)有關(guān)，包括在低體重新生 兒身上靜脈注射含有聚山梨醋20和聚山梨醋80混合物的維生素 E制劑時，有導(dǎo)致死亡的報 道。因此，抑A已經(jīng)要求藥物制造商將W下嚴(yán)重警告（"黑盒"警告)置于TAX0TERE?標(biāo)簽上。
[0004] 針對現(xiàn)有的多西他賽注射液中不安全的溶劑的使用，目前已有多種解決方案。其 中，比較熱口的是通過減小活性成分的粒徑來替代增溶劑的使用，如采用亞微乳、脂質(zhì)體、 固體脂質(zhì)納米粒、聚合物膠束等新穎劑型。和其他納米制劑相比，亞微乳制劑更為穩(wěn)定，易 于保存，制備工藝簡單，且制成凍干劑后復(fù)溶亞微乳與凍干前相比性質(zhì)相近。
[0005] 然而，現(xiàn)有的亞微乳制劑技術(shù)雖然在穩(wěn)定性上優(yōu)于其他幾種納米制劑，但在長循 環(huán)等方面較其它納米制劑仍有不足。此外，對于常用的亞微乳，常常通過提高表面電位的方 式來提高制劑穩(wěn)定性。然而，納米粒的表面電荷影響到納米粒與體內(nèi)物質(zhì)如調(diào)理素等的靜 電作用力，負(fù)電荷表面往往使納米粒相對于正電荷或中性表面在體內(nèi)更易被清除，而中性 表面更適合于延長納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時間。
[0006] 因此，臨床上需要一種穩(wěn)定的中性表面的長循環(huán)多西他賽及其組合物的亞微乳， 作為現(xiàn)有的技術(shù)的改進及替代品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種長循環(huán)多西他賽亞微乳及其制 備方法，制備的多西他賽亞微乳具有長循環(huán)的功能。
[000引本發(fā)明提供了 一種長循環(huán)多西他賽亞微乳，包括： 多西化賽 0.05wt%-a36wt%; 注射巧油 4J9wt%.、.l 103wt%:
[0009]卵鱗脂 0.12wt%~1.34wt%; 治洛沙姆 0.胳wt%~0.45wt%; 注射用水 87.18wt% ~95.33wt%;
[0010] 所述各組分總量為100%。
[00川優(yōu)選的，還包括：
[0012]助乳化劑 0.02wt%~0.07wt%。
[OOU] 優(yōu)選的，包括； 多西他賽 0.05wt%; 注射巧油 4.39wt%; 卵鱗脂 0.14wt% ~0.1 Twt%;
[0014] 助乳化劑 （}.02wt%~0.07wt% 巧洛沙姆 0.02wt%~0.05wt%; 注射用木 95.33wt%。
[0015] 優(yōu)選的，所述注射用油為大豆油、氨化大豆油、藍麻油、甘油、玉米油、橄攬油、油酸 乙醋、麻油、花生油、茶油、扁桃仁油、琉璃宦油、黑醋粟種子油、紅花油、棉巧油、菜巧油、挪 子油、棟桐油和低芥酸菜巧油中的任意一種或多種。
[0016] 優(yōu)選的，所述卵憐脂為大豆卵憐脂。
[0017] 優(yōu)選的，所述助乳化劑為硬脂酷胺。
[0018] 優(yōu)選的，還包括生育酪。
[0019] 優(yōu)選的，還包括等滲調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和凍干保護劑中的任意一種或多 種。
[0020] 本發(fā)明還提供了一種多西他賽亞微乳的制備方法，包括：
[0021] A)將多西他賽與卵憐脂在無水乙醇中溶解，然后與注射用油混合，蒸發(fā)除去乙醇， 得到多西他賽油相；
[0022] B)將步驟A)得到的油相與泊洛沙姆的水溶液預(yù)混，得到初乳；
[0023] C)將步驟B)得到的初乳進行高壓均質(zhì)化，得到所述長循環(huán)多西他賽亞微乳；
[0024] 所述多西他賽、注射用油、卵憐脂、泊洛沙姆、注射用水的質(zhì)量比為(0.05~0.36): (4.39~12.03):(0.12~1.34):(0.02~0.45):(87.18~95.33)。
[0025] 優(yōu)選的，所述步驟B)的泊洛沙姆的水溶液中，還包括助乳化劑。
[0026] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種長循環(huán)多西他賽亞微乳，包括：多西他賽 0.05wt%~0.36wt% ;注射用油4.39wt%~12.03wt% ;卵憐脂0.12wt%~1.34wt% ;泊洛 沙姆0.02wt %~0.45wt % ;注射用水87.18wt %~95.33wt % ;所述各組分總量為100 %。
[0027] 本發(fā)明制備的多西他賽亞微乳，避免了不安全的表面活性劑吐溫80的使用，油相 成分相對較少，刺激性小，減少了靜脈炎癥的可能性；同時其具有長循環(huán)的功能，并且具有 穩(wěn)定的電中性，能夠有效躲避體內(nèi)清除機制;并具有較小的粒徑，利用炎癥和腫瘤部位毛細 管通透性增加的特點，能增加其體內(nèi)循環(huán)時間和抗炎抗癌活性。
【附圖說明】
[002引圖1是本申請實施例17大鼠體內(nèi)藥物-時間曲線。
【具體實施方式】
[0029 ]本發(fā)明提供了 一種長循環(huán)多西他賽亞微乳，包括： 多西他賽 0.05wt%--0.36wt%: 注射用油 439wt%--12.03wt%;
[0030] 卵譚脂 0.12wt%~1.34wt%; 淚洛沙姆 0.02wt%~0.45wt%; 注射用水 87.18wt% ~95.33wt%:
[0031] 所述各組分總量為100%。
[0032] 本發(fā)明制備的多西他賽亞微乳，避免了不安全的表面活性劑吐溫80的使用，油相 成分相對較少，刺激性小，減少了靜脈炎癥的可能性；同時其具有長循環(huán)的功能，并且具有 穩(wěn)定的電中性，能夠有效躲避體內(nèi)清除機制;并具有較小的粒徑，利用炎癥和腫瘤部位毛細 管通透性增加的特點，能增加其體內(nèi)循環(huán)時間和抗炎抗癌活性。
[0033] 本發(fā)明中，所述多西他賽的含量優(yōu)選為0.05wt%~0.36wt %，更優(yōu)選為0.1 wt %~ 0.3wt%。
[0034] 所述注射用油的含量優(yōu)選為4.39wt %~12.03wt %，更優(yōu)選為4.39wt %。
[0035] 所述注射用油為大豆油、氨化大豆油、藍麻油、甘油、玉米油、橄攬油、油酸乙醋、麻 油、花生油、茶油、扁桃仁油、琉璃宦油、黑醋粟種子油、紅花油、棉巧油、菜巧油、挪子油、棟 桐油和低芥酸菜巧油中的任意一種或多種，優(yōu)選為大豆油。
[0036] 所述卵憐脂為乳化劑，其含量優(yōu)選為0.1%~1.34wt %，更優(yōu)選為0.14wt %~ 0.17wt%。
[0037] 所述卵憐脂優(yōu)選為大豆卵憐脂。
[003引所述泊洛沙姆為表面活性劑，其含量優(yōu)選為0.02wt %~0.45wt %，更優(yōu)選為 0.02wt % ~0.05wt %。
[0039] 所述注射用水的含量優(yōu)選為87.18wt%~95.33wt%，更優(yōu)選為95.33wt%。
[0040] 本發(fā)明優(yōu)選的，上述長循環(huán)多西他賽亞微乳組分中還包括助乳化劑。
[004。 所述助乳化劑的含量優(yōu)選為0.0 2wt %~0.07wt %，更優(yōu)選為0.0 3wt %~ 0.05wt %。在本發(fā)明的某些具體實施例中，所述含量為0.07wt %，0.04wt %，0.02wt %。
[0042] 所述助乳化劑為硬脂酷胺。
[0043] 本發(fā)明采用硬脂酷胺作為多西他賽亞微乳的助乳化劑，使其具有電中性，并可W 提高所述多西他賽亞微乳的包封率。
[0044] 在某些具體實施例中，所述長循環(huán)多西他賽亞微乳組分中還包括添加劑生育酪。 其可W保護乳化劑卵憐脂不被氧化。
[0045] 所述長循環(huán)多西他賽亞微乳組分中還可W包括等滲調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑 和凍干保護劑中的任意一種或多種。
[0046] 所述等滲調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氯化鋼和/或葡萄糖。
[0047] 所述pH值調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為鹽酸、氨氧化鋼、醋酸-醋酸鋼、憐酸氨二鋼-憐酸二氨鋼、 構(gòu)祿酸-構(gòu)祿酸鋼、酒石酸-酒石酸鋼或碳酸氨鋼-碳酸鋼。
[0048] 所述抗氧劑優(yōu)選為亞硫酸鋼、亞硫酸氨鋼、焦亞硫酸鋼和硫代硫酸鋼中的任意一 種或多種。
[0049] 所述凍干保護劑優(yōu)選為單糖、二糖、多糖、丙二醇、聚乙二醇、甘油、多元醇、糊精、 環(huán)糊精、淀粉、纖維素及纖維素衍生物、蛋白質(zhì)、膚、氨基酸、氯化鋼和聚乙締化咯燒酬中的 任意一種或多種。
[0050] 所述等滲調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和凍干保護劑的用量可W根據(jù)需要進行調(diào) T。
[0051] 在本發(fā)明的某些具體是實施例中，所述長循環(huán)多西他賽亞微乳組分中還包括填充 劑，所述填充劑優(yōu)選為甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、果糖、木糖、薦糖、海藻糖、甘露糖、 麥芽糖、葡萄糖、右旋糖和右旋糖巧中的任意一種或多種。
[0052] 所述填充劑的用量可W根據(jù)需要進行調(diào)節(jié)。
[0化3] 本發(fā)明中，上述各組分總量為100%。
[0054] 經(jīng)性能檢測表明，本發(fā)明中所制備的長循環(huán)多西他賽亞微乳平均粒徑為70~ 200nm;藥物包封率為85~99% ;在冷藏及室溫條件下穩(wěn)定性良好。
[0055] 本發(fā)明還提供了一種多西他賽亞微乳的制備方法，包括：
[0056] A)將多西他賽與卵憐脂在無水乙醇中溶解，然后與注射用油混合，蒸發(fā)除去乙醇， 得到多西他賽油相；
[0057] B)將步驟A)得到的油相與泊洛沙姆的水溶液預(yù)混，得到初乳；
[0058] C)將步驟B)得到的初乳進行高壓均質(zhì)化，得到所述長循環(huán)多西他賽亞微乳；
[0059] 所述多西他賽、注射用油、卵憐脂、泊洛沙姆、注射用水的質(zhì)量比為(0.05~0.36): (4.39~12.03):(0.12~1.34):(0.02~0.45):(87.18~95.33)。
[0060] 本發(fā)明對步驟A)中無水乙醇的用量并無特殊限定，能夠?qū)⒍辔魉惡吐褢z脂溶解 即可。
[0061] 所述步驟B)中，所述油相與泊洛沙姆的水溶液預(yù)混優(yōu)選在攬拌裝置中進行。所述 攬拌裝置優(yōu)選為高速乳化剪切機。所述剪切速度優(yōu)選為10000~3000化pm，所述剪切的時間 優(yōu)選為0.5~2min。
[0062] 本發(fā)明優(yōu)選的，剪切過程中，使用水浴控制體系溫度維持穩(wěn)定。
[0063] 本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟C)在高壓均質(zhì)機中進行，優(yōu)選的，所述體系在高壓均質(zhì)機 中10000~15000psi循環(huán)5~10次。
[0064] 本發(fā)明優(yōu)選的，所述步驟B)的泊洛沙姆的水溶液中，還包括助乳化劑。
[0065] 所述步驟C)高壓均質(zhì)化處理后，優(yōu)選的，還包括無菌過濾。具體的，采用0.22皿過 濾器進行過濾處理。
[0066] 本發(fā)明還可W根據(jù)需要，在過濾處理后的亞微乳制劑中添加不同添加劑，優(yōu)選的， 可W添加生育酪、等滲調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和凍干保護劑中的任意一種或多種。
[0067] 所述生育酪、等滲調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和凍干保護劑的含量同上，在此不 再寶述。
[0068] 本發(fā)明提供的制備工藝相對于其他納米制劑更為簡單，適合工業(yè)化。
[0069] 為了進一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的長循環(huán)多西他賽亞微乳 及其制備方法進行詳細描述。
[0070] 實施例1~11
[0071] 按表1配比，將多西他賽、大豆油、大豆卵憐脂溶于足量乙醇形成澄清黃色溶液，然 后將該澄清黃色溶液進一步旋蒸除去乙醇，所得油相為深黃色粘稠液體。
[0072] 將泊洛沙姆溶于水得到水相。
[0073] 將油相和水相混合，使用高速乳化剪切機在15,000rpm剪切1分鐘得到初乳。過程 中使用水浴控制乳液溫度不顯著升高。將所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機在120(K)psi循環(huán)5-10次， 得到亞微乳。將所得亞微乳通過無菌0.22WI1過濾器過濾，得到半透明液體即為多西他賽亞 微乳。將該亞微乳置于5°C冰箱或25°C室溫保存。
[0074] 表1實施例1~11原料配比
[0075]
[0077] 實施例12~14
[0078] 按表2配比，將多西他賽、大豆油、大豆卵憐脂、硬脂酷胺溶于足量乙醇形成澄清黃 色溶液，然后將該澄清黃色溶液進一步旋蒸除去乙醇，所得油相為深黃色粘稠液體。
[0079] 將泊洛沙姆溶于水得到水相。
[0080] 將油相與水相混合，使用高速乳化剪切機在15,000rpm剪切1分鐘得到初乳。過程 中使用水浴控制乳液溫度不顯著升高。將所得初乳經(jīng)高壓均質(zhì)機在120(K)psi循環(huán)5-10次， 得到亞微乳。將所得亞微乳通過無菌0.22WI1過濾器過濾，得到半透明液體即為多西他賽亞 微乳。將該亞微乳置于5°C冰箱或25°C室溫保存。
[0081] 表2實施例12~14原料配比 Γ00821
[0083] 實施例15
[0084] 對各實驗組進行粒徑和zeta電位分析，W及載藥量和包封率的分析(通過W下公 式得到）。
[0085] 藥物擔(dān)載量（％ )=納米粒中藥物的量/納米粒重X 100%
[0086] 包封率（％ )=納米粒中藥物的量/藥物總量X 100%
[0087] 由表3可見，各實驗組藥物的包封率為85%~99%左右，說明該制備工藝中藥物浪 費較少。藥物擔(dān)載量由制備亞微乳時的處方?jīng)Q定，達到了 15 %~55 %。平均粒徑在70~ 200nm之間。對于實施例1中各組，Zeta電位均大于(-)30mV。而對于添加了硬脂酷胺的各實 驗組，Zeta電位由負(fù)變?yōu)檎@示出硬脂酷胺對顆粒表面電位的影響。在減少硬脂酸錠用 量的情況下，實施例13中所得亞微乳為電中性亞微乳。
[0088] 表3實施例1~14藥物包封率、擔(dān)載量、粒徑、Zeta電位分析
[0089]
[0090] 實施例16
[0091] 對實施例2及實施例13制備的亞微乳制劑，測定其在不同條件下的粒徑變化W確 定其穩(wěn)定性，結(jié)果見表4,表4是本發(fā)明實施例2、實施例13藥物穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。由表4可W 看出，兩組樣品在5°C條件下均較為穩(wěn)定，保存一個月粒徑均無明顯增加。在25°C保存條件 下，對于未添加硬脂酷胺的實施例2制備的亞微乳制劑，由于其絕對zeta電位更高，導(dǎo)致其 比添加硬脂酷胺的實施組13更穩(wěn)定，粒徑增加更少。
[0092] 表4實施例2、實施例13藥物穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)
[0093]
[0094] 實施例17 [00M]藥物動力學(xué)試驗
[0096] 選取Sprague-化wle大鼠12只，隨機分為2組，每組6只，W4.0mg/kg劑量尾靜脈單 劑量注射給予多西他賽注射液和實施例13制備的多西他賽亞微乳。于給藥后5、15、30、60、 120、240、360、480、600、720min取靜脈血0.5mL置于肝素抗凝處理的尖底離屯、管中，用 300化pm離屯、lOmin，分離血漿，在-20°C保存，用HPLC法測定血漿中的藥物質(zhì)量濃度。所得結(jié) 果見表5和圖1，其中，表5是本申請實施例17動力學(xué)試驗結(jié)果匯總，圖1是本申請實施例17 大鼠體內(nèi)藥物-時間曲線。由表5和圖1可W看出，本申請制備的多西他賽亞微乳的消除半衰 期（ti/2)和體內(nèi)平均滯留時間(MRT)較原多西他賽注射液顯著延長，說明了亞微乳相對于現(xiàn) 有注射液具有長循環(huán)作用。
[0097] 表5本申請實施例17動力學(xué)試驗結(jié)果匯總
[009引
[0099] 由上述實施例W及比較例可知，本發(fā)明制備的多西他賽亞微乳，限定了輔料及其 配比，避免了有害溶劑吐溫80的使用，且具有長循環(huán)的功能。
[0100] W上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核屯、思想。應(yīng)當(dāng)指出，對 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可W對本發(fā)明進行 若干改進和修飾，運些改進和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種長循環(huán)多西他賽亞微乳，包括： 多西他賽 0.05wt%-a36wt%: 注射用油 4.39wt% ~12.03wt%: 卵嶙脂 0.12 wt%~1.34wi%: 泊洛沙姆 0.02wt%~0.45wt%; 注射用水 87.18wt% ~95:.33wt%; 所述各組分總量為100%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長循環(huán)多西他賽亞微乳，其特征在于，還包括： 助乳化劑 0.02wt%~0.07wt%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長循環(huán)多西他賽亞微乳，其特征在于，包括： 多西他賽 0.05wt%; 注射用油 4,39wt%; 卵嶙脂 0.14wt%'、0.17wt%; 助乳化劑 a〇2wt%~a〇7wt%: 泊洛沙姆 0.02wt%~0.05wt%: 注射用水 95.33wt%〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長循環(huán)多西他賽亞微乳，其特征在于，所述注射用油為大豆 油、氫化大豆油、蓖麻油、甘油、玉米油、橄欖油、油酸乙酯、麻油、花生油、茶油、扁桃仁油、琉 璃苣油、黑醋粟種子油、紅花油、棉籽油、菜籽油、椰子油、棕櫚油和低芥酸菜籽油中的任意 一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長循環(huán)多西他賽亞微乳，其特征在于，所述卵磷脂為大豆卵磷 脂。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的長循環(huán)多西他賽亞微乳，其特征在于，所述助乳化劑為硬脂酰 胺。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長循環(huán)多西他賽亞微乳，其特征在于，還包括生育酚。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長循環(huán)多西他賽亞微乳，其特征在于，還包括等滲調(diào)節(jié)劑、pH 值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和凍干保護劑中的任意一種或多種。9. 一種多西他賽亞微乳的制備方法，包括： A) 將多西他賽與卵磷脂在無水乙醇中溶解，然后與注射用油混合，蒸發(fā)除去乙醇，得到 多西他賽油相； B) 將步驟A)得到的油相與泊洛沙姆的水溶液預(yù)混，得到初乳； C) 將步驟B)得到的初乳進行高壓均質(zhì)化，得到所述長循環(huán)多西他賽亞微乳； 所述多西他賽、注射用油、卵磷脂、泊洛沙姆、注射用水的質(zhì)量比為（0.05~0.36): (4.39~12.03):(0.12~1.34):(0.02~0.45):(87.18~95.33)。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述步驟B)的泊洛沙姆的水溶液中， 還包括助乳化劑。
【文檔編號】A61K9/107GK105919936SQ201510957819
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2015年12月18日
【發(fā)明人】余灝, 賀耘, 其他發(fā)明人請求不公開姓名
【申請人】重慶兩江藥物研發(fā)中心有限公司